富勒烯纳米材料在肿瘤诊疗中的应用基础研究

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富勒烯纳米材料由于具有独特的结构和性质,比如富勒烯的纳米尺寸,表面易于功能化修饰,自由基清除效率高,生物体内低毒可代谢等,在肿瘤的诊断和治疗中有着潜在的应用。在临床肿瘤诊疗中,分子影像探针是肿瘤分子影像学研究的关键,在肿瘤的早期精准诊断中发挥重要作用;在肿瘤的传统治疗中(主要是化疗和放疗),有效抑制肿瘤的同时也带来了许多副作用,阻碍了癌症的治疗,给患者带来二次伤害,这些都是临床肿瘤诊疗学中亟待解决的难题。本论文将基于肿瘤诊疗面临的难题,结合富勒烯纳米材料的优异性质,研究其在肿瘤诊断和治疗中的潜在应用。首先,对空心富勒烯进行水溶性修饰,合成得到了成像效率高、生物相容性好、无明显毒副作用和可代谢的磁共振成像造影剂;进一步拓展到内嵌金属富勒烯的研究,通过简单修饰得到具有小鼠骨髓趋向性的金属富勒烯纳米材料,研究发现该材料对放化疗带来的毒副作用有很好的保护效果,可进一步用于放化疗辅助药物的研究。本论文主要内容包括以下几部分:  第一章: 结合富勒烯/金属富勒烯在生物医学中的优势潜在应用,简单介绍了分子影像探针的发展历程和研究现状,对主要成像方式进行了简单的介绍和比较,并介绍了多模态分子影像探针的发展及富勒烯分子影像探针在肿瘤成像中的应用;简单介绍了常见肿瘤治疗技术及其优缺点,对常用放化疗的副作用及其原因进行了阐述,并介绍了富勒烯纳米材料在肿瘤治疗中的研究进展;结合富勒烯/金属富勒烯清除自由基的应用研究,对放化疗相关保护试剂进行了阐述,最后结合富勒烯在肿瘤诊疗中的应用潜力,提出了本论文的选题意义和依据。  第二章:通过小分子造影剂Gd-DO3A与富勒烯共价结合,进一步复合人血清白蛋白HSA,得到的大分子造影剂PC61BA-(Gd-DO3A)/HSA在低场条件下具有较高的弛豫效率(89mM-1s-1,37℃,0.5 T)。采用嫁接4T1肿瘤的Balb/c小鼠为动物模型,在活体水平验证了肿瘤的高效造影效果。进一步研究发现,该材料无明显的毒副作用,并可代谢出小鼠体外,有望成为临床核磁共振造影剂,用于肿瘤的早期检测。此外,人血清白蛋白作为一种生物相容性良好的载体分子,可结合富勒烯衍生物在光动力治疗方面的优势,或者复合其他的光动力/光热材料,实现疾病的诊疗一体化。  第三章:通过简单修饰制备了一种水溶性的金属富勒烯衍生物。小鼠活体实验证明,该材料无明显的毒副作用,且在小鼠体内具有骨髓趋向性。鉴于金属富勒烯本身具有优异的自由基清除效果,开展了小鼠化疗后减小机体损伤方面的研究。首先,用化疗药物环磷酰胺(CTX)和ICR小鼠进行造模,获得化疗损伤动物模型,然后使小鼠摄取金属富勒烯,通过对小鼠血常规、氧化应激相关酶活性、骨髓病理切片、骨髓扫描显微镜等多种手段分析发现,金属富勒烯在没有影响化疗药物肿瘤治疗效果的同时,在一定程度上实现了化疗后机体保护效果。通过对机理研究发现,金属富勒烯主要是通过清除体内过多自由基、调节小鼠体内氧化应激水平和平衡自由基清除相关酶活性来实现保护机体机能的。  第四章:使用水溶化修饰的且具有骨髓趋向性的金属富勒烯衍生物,探索了电离辐射损伤后富勒烯对骨髓的保护作用。使用3 Gy、4.5 Gy和6 Gy三种不同剂量的X射线和ICR小鼠,得到三种不同电离辐射损伤程度的动物模型。在小鼠体内注射金属富勒烯衍生物后,研究辐照后不同时间点小鼠血常规指标和小鼠体重变化,以及小鼠骨髓病理切片、免疫组化等,结果表明金属富勒烯可以有效缓解不同强度X射线带来的骨髓抑制等辐射损伤。进一步研究结果表明,金属富勒烯在保护小鼠骨髓的同时,并不干扰X射线对荷瘤鼠的肿瘤治疗效果。  第五章:总结了本论文的主要结论,展望了下一步的研究方向。
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