【摘 要】
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背景和目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,且是痴呆最常见的类型,表现为进行性的认知功能衰退和精神症状。AD最常见的两大病理特征是细胞外Aβ斑块沉积和细胞内tau蛋白磷酸化导致的神经纤维缠结,目前神经炎症假说在AD的病理生理发展中起着越来越重要的作用。临床研究表明,有压力的生活方式和精神疾病（抑郁症）是AD的危险因素,动物实验也证实了,持续的慢
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（6590000271）；
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背景和目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,且是痴呆最常见的类型,表现为进行性的认知功能衰退和精神症状。AD最常见的两大病理特征是细胞外Aβ斑块沉积和细胞内tau蛋白磷酸化导致的神经纤维缠结,目前神经炎症假说在AD的病理生理发展中起着越来越重要的作用。临床研究表明,有压力的生活方式和精神疾病（抑郁症）是AD的危险因素,动物实验也证实了,持续的慢性压力应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,激活小胶质细胞分泌炎性细胞因子,小胶质细胞引发炎症反应是由一种被称为炎症小体的多蛋白复合物介导的,NLRP3炎性小体是脑中被研究最为广泛的NLR亚单位,与免疫反应密切相关,常结构性表达于巨噬细胞和小胶质细胞中,可裂解炎症因子IL-1β,IL-18的前体,使其活化成熟,促发一系列免疫炎症反应。有研究发现,NLRP3炎性小体通过调节神经炎症介导小鼠应激性抑郁样行为。我们之前的研究发现慢性应激小鼠不仅表现抑郁样的行为,而且还表现出空间学习记忆的损害,然而,NLRP3炎性小体介导的神经炎症是在慢性应激导致的认知障碍中是否起一定作用,目前尚不清楚。本实验旨在研究慢性应激对小胶质细胞中NLRP3-Caspase-1-IL-1β信号通路的影响以及与认知功能之间的关系,抑制小胶质细胞中NLRP3-Caspase-1-IL-1β信号通路激活能否改善慢性应激对认知功能的影响及其作用机制。研究方法:实验分组:野生型对照组（WT）、野生型+CUMS（慢性温和性不可预测性刺激）（WT+CUMS）、NLRP3 KO对照组（NLRP3-/-）、NLRP3 KO+CUMS（慢性温和性不可预测性刺激）（NLRP3-/-+CUMS）。四月龄的雄性野生型和NLRP3 KO给予慢性不可预测性刺激（chronic unpredicted stress,CUMS）（包括夹尾1min、热水游泳5min、冰水游泳5 min、彻夜光照、束缚1h、禁食禁水24h、45°斜笼12h、湿笼18h,每天随机给予两种应激方式,连续两天刺激不同）。8W后给予糖水消耗实验（Sucrose intake test,SIT）、旷场实验（Open Field Test,OFT）、强迫游泳（Force Swiming Test,FST）评估小鼠的抑郁水平,予以新奇物体识别实验（Novel object recognition test,NORT）、水迷宫实验（Morris water maze,MWM）分别评估小鼠情景记忆能力和空间学习记忆,实验结束后,断头处死取脑,检测应激、认知相关指标。研究结果:1、造模8 W后,野生型慢性应激组与野生型对照组相比,糖水摄入量明显下降、旷场中心活动时间明显减少、强迫游泳的不动时间明显延长。而NLRP3基因敲除实验组和对照组相比,糖水摄入量、旷场中心活动时间、强迫游泳的不动时间均无明显差异。2、新奇物体识别实验示,与对照组相比,野生型慢性应激组对新事物探索的时间明显减少,而NLRP3基因敲除实验组和其对照组相比,新事物探索的时间没有差异。3、水迷宫实验示,与对照组相比,野生型慢性应激组找到隐藏平台的潜伏期时间明显延长,站台所在象限停留时间显著下降,学习和记忆功能明显下降。而NLRP3基因敲除实验组和其对照组相比,潜伏期时间和站台所在象限停留时间没有明显差异。4、免疫印迹实验示,与对照组相比,野生型慢性应激组小鼠海马中NLRP3、Caspase-1、IL-1β、总tau和p-tau显著增高,而NLRP3基因敲除实验组和其对照组相比,小鼠海马中总tau和p-tau无明显差异。此外,慢性应激小鼠海马突触相关蛋白突触素、PSD95的表达明显降低,而NLRP3基因敲除后的慢性应激小鼠突触素、PSD95的表达明显改善。5、高尔基染色结果示,野生型慢性应激小鼠海马树突棘的数目较野生型小鼠明显减少,而NLRP3基因敲除后慢性应激小鼠海马树突棘数目明显改善。结论:慢性应激不仅可以导致小鼠抑郁样的行为,而且会导致小鼠空间学习和记忆的损害,同时导致海马区NLRP3、Caspase-1、IL-1β总tau和p-tau显著增高,然而抑制NLRP3-Caspase-1-IL-1β信号通路,不仅可以改善抑郁样行为,同时改善小鼠空间学习和记忆的能力。其机制可能是慢性应激可以激活小胶质细胞,导致其体内NLRP3-Caspase-1-IL-1β信号通路激活,从而调控了小鼠海马区tau蛋白病理样改变。
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