论文部分内容阅读
博舒替尼(bosutinib，商品名为Bosulif(@))是一种强效的蛋白激酶Src(sarcoma)和Bcr-Abl(break point cluster-Abelson)双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Bcr-Abl底物的磷酸化过程。2012年经美国食药监局(FDA)批准用于治疗现有治疗方法无效或不耐受的Ph+CML（费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病）。2013年获得欧洲药事管理局(EMEA)批准，用于对既往疗法耐药或不耐受的(Ph+CML)患者。 据文献报道，博舒替尼的合成主要有三种方法:1）经典的Gould-Jacobs高温环合方法，该方法以3-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，需要在高温(260℃)进行环合反应（该步收率约60％），所用的溶剂（道生）有较大的刺激性且难以回收，产物中还会有黑色难溶杂质生成且难以纯化，再经后续反应制得博舒替尼，总收率为19.6％（以3-氟-4-甲氧基苯胺计）。2）汇聚式路线的合成方法，以2-甲氧基-5-硝基苯酚和2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺(21)为起始原料，经过5步反应得到博舒替尼，总收率在44％左右;但中间体21需经5步反应方能制得（收率约30％）。3）碱环合方法，以香草酸甲酯为起始原料，经异丙基保护、硝化、还原得到2-氨基-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(28)，而后与DMF-DMA/正丁基锂缩合生成3-氰基-4-羟基-6-甲氧基-7-异丙氧基喹啉，再经氯代、脱保护基、烷基化得到3-氰基-4-氯-6-甲氧基-7-（3-氯丙氧基）喹啉(31)，它与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺缩合、再与N-甲基哌嗪反应得到博舒替尼，总收率8.1％，该方法的反应步骤较多，最大的缺陷是使用DMF-DMA/正丁基锂的缩合反应需要在-78℃下进行。 针对上述方法的缺陷，本文通过理性分析设计了一条新的路线，按照新的路线制备博舒替尼，关键在于中间体3-氰基-4-羟基-6-甲氧基-7-（3-氯丙氧基）喹啉(41)及2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(11)的合成。为此，本文又设计了多种方法合成这两个中间体。研究结果表明，以香草酸甲酯为起始原料，经过Williamson醚化、硝化、酯水解、酰氯化、与氰乙酸乙酯的缩合、脱羧、催化氢化还原、与DMF-DMA缩合，可得到3-氰基-4-羟基喹啉中间体41，8步反应总收率35.6％，纯度98.6％。研究结果还表明，间氨基酚经乙酰化、氯化反应、甲基化、脱乙酰基保护反应可得到2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(11)，4步反应总收率68％。在此基础上，利用这两个中间体再经过3步反应得到博舒替尼，收率60.6％（以化合物41计算），纯度99.2％。本文设计的合成路线具有化学原料易得，反应条件温和，产物后处理简单的优点，可作为国产化生产博舒替尼候选的工艺路线。 在进行上述研究的过程中涉及到4-羟基喹啉构造的氯化及苯甲酸酯类化合物的酯基邻位的溴化，为此，本文对羟基吡啶和喹啉类化合物的氯化反应方法进行了更广泛的研究，结果表明:用POCl3为氯化剂对羟基嘧啶、2-羟基吡啶、喹喔啉等底物的氯化反应在密闭的反应器中进行无需溶剂的参与就可得到相应的氯化产物，且收率良好。此外，在离子液体（如:氯化-1-己基-3-甲基咪唑）为溶剂，用CuCl2或CuBr2为氯化剂或溴化剂，无需氧气或氯化氢气体（或浓盐酸）的参与，可对众多芳胺类化合物直接进行氯化或溴化且反应条件温和，产物具有较高的选择性和收率。若底物中含有氨基，则在进行氯化或溴化反应前无需先对环上的氨基进行保护，因此本文的方法具有反应步骤少且对环境友好的特点。