铁通过SGK-1及ACS-20促进脂类吸收和脂肪存储的分子机制研究

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肥胖以及肥胖相关疾病(如脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化等)给现代社会造成了越来越沉重的健康负担。尤其是近年来,随着社会经济水平的发展,高热量饮食,以及缺少运动的生活方式导致了肥胖的比率升高,并且有进一步年轻化的趋势。  铁是几乎所有生物体必要的金属离子,对维持正常的生理机能非常重要,如血红蛋白的合成,细胞呼吸过程中的电子传递,以及某些酶的活性调节等。大量的临床证据表明,铁过载(Iron overload)和肥胖及肥胖相关疾病的发生发展有着高度的相关性。很多肥胖个体、脂肪肝患者及二型糖尿病患者都伴随着高血清铁及铁蛋白(Ferritin)水平。但是铁如何调控脂肪代谢的分子机制尚不明确。  秀丽隐杆线虫是一种成熟的模式生物,具有生活史周期短,易于做大规模遗传筛选等优点,并且具有保守的铁代谢和脂类代谢途径。是理想的研究铁代谢和脂类代谢相互关系的工具。  本研究以秀丽隐杆线虫为模式生物,比较了高铁状态下和正常状态下脂肪代谢的差异。方法:研究中运用了大规模的RNA干扰筛选,荧光定量PCR,尼罗红固定染色,BODIPY染色,外源添加油酸,薄层层析及气相色谱等技术检测秀丽隐杆线虫的脂肪酸代谢及相关表型。结果:秀丽隐杆线虫在铁过载环境下甘油三脂含量及脂滴的直径都明显增加。通过进一步的大规模遗传筛选,我们发现铁诱导的高脂肪含量是依赖于血清及糖皮质激素诱导激酶(serum andglucocorticoid inducible kinase,sgk-1)及脂肪酸转运蛋白(FATP)的同源基因(acs-20)。铁通过刺激SGK-1的表达,上调ACS-20,从而增加肠道从食物中摄取脂类,使线虫的脂肪含量升高。在这个过程中,相反,细胞色素P450家族的CYP-23A1起到了平衡脂肪代谢与铁代谢的作用,敲除cyp-23A1导致线虫对铁极端的敏感,并且这种敏感的表型可以完全被sgk-1突变拯救。结论:线虫中铁通过SGK-1及ACS-20促进脂肪酸吸收。
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