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硫酸肝素蛋白聚糖(Heparan sulfate proteoglycans，HSPG)参与了哺乳动物的器官发生，在胚胎发育过程中具有重要的功能。然而，HSPG的糖链组成成分——硫酸乙酰肝素(Heparan sulfate，HS)在胃发育中的功能尚未报道。多种先天性的胃发育缺陷和慢性胃疾病的发生直接影响了人类的生活，其中恶性胃癌还威胁着人类的生命。但是人们对于这些疾病发生和发展还不甚了解。 本课题通过构建转基因敲除小鼠模型，对不同时期胚胎的胃的发育情况进行了研究，探讨了HS调控胃发育的生物学功能和相应的分子机制。我们的研究第一次揭示了HS在胃上皮细胞中的动态表达模式。并且通过Shh-Cre介导Ext1在内胚层来源的上皮细胞中特异性地敲除，有效地干扰了HS在胃上皮中的表达。HS在前胃发育过程中的表达具有时空特异性。同时，我们还发现HS的缺失引起了Shh-BMP信号的减弱，Krt5，p63双阳性的基底细胞的分化受到抑制，角质化细胞成熟减少。敲除小鼠整个胃的生长受到了明显的抑制，上皮细胞的增殖显著减少，组织学结构受到严重的影响，综合导致了胃的形态发育的异常。对于机制的研究表明，HS的缺失影响了胃的A-P模式化、胃底和胃体的特化，主要表现在缺乏腺胃发育必需的转录因子的表达，没有功能性细胞的分化和成熟腺体的形成。进一步研究表明，HS调控上皮细胞中的FGF信号通路的活性。Ligand and carbohydrate engagement assay(LACE)实验发现上皮来源的HS能够促进FGF10/FGF2b复合体在基底膜的形成。HS敲除以后，腺胃上皮中的FGF信号减弱。此外，上皮HS的敲除导致了下层的肌肉层细胞过度地增殖分化，说明了HS参与了上皮—间质的相互作用。 总之，我们的数据表明，上皮来源的HS在胚胎胃发育中至少扮演三个关键角色:首先，上皮细胞时空表达的HS是前胃鳞状上皮分层和基底细胞分化所必需的;第二，在腺胃发育过程中，HS通过促进FGF和FGFR的结合，激活上皮细胞中FGF的信号通路从而控制腺体的发育;第三，上皮来源的HS能够限制胃间质平滑肌的扩增。HS在哺乳动物胃发育中功能的研究，加深了我们对于HSPG调节哺乳动物胚胎图式化形成、器官发生和成体稳态维持的认识，为了解人类胃疾病的发生和治疗提供新的思路。