论文部分内容阅读
第一部分:咪喹莫特的合成咪喹莫特是由美国3M Pharmaceuticals公司研制的外用免疫调节剂,临床上用于尖锐湿疣症的治疗。
本文对咪喹莫特的合成工艺进行了研究和改进。以丙二酸二乙酯为原料,经氨解、Friedel-Crafts酰化得到重要中间体4-羟基-2(1H)-喹啉酮,然后经硝化、氯化、异丁胺亲核取代、还原、环合、苄氨化、脱苄基等九步反应得到目标化合物咪喹莫特。在制备2-氯-3-硝基-4-异丁胺基喹啉时,采用K2CO3代替三乙胺,反应时间缩短且收率提高。采用Fe-HCl还原硝基的方法制备2-氯-3-氨基-4-异丁胺基喹啉,操作简单。通过改进反应条件简化了合成工艺,九步总收率为12.8%。其结构经1H-NMR和MS确证。
第二部分:阿托伐他汀中间体的合成阿托伐他汀是新一代羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降血脂药),本文对其中间体:4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺的合成工艺作了改进。以异丁酸和Meldrum’s acid为原料,在DCC和DMAP的作用下缩合,得到异丁酰乙酰苯胺。以异丁酰乙酰苯胺为原料采用两种方法得到目标化合物4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺。方法一:以苯乙酸和氟苯为原料,经傅-克酰化,溴代,得到2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮,然后在碱性条件下与异丁酰乙酰苯胺发生α碳上的取代反应得到目标化合物。反应总收率为10.9%。方法二:异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛在β-丙氨酸作用下发生Knoevenagel缩合,得到α,β-不饱和酮衍生物。然后在碱性条件下,利用噻唑衍生物为催化剂,与对氟苯甲醛发生Stetter反应得到目标化合物。六步总收率为18.7%。其结构经1H-NMR和MS确证。
在发生傅-克反应得到4-氟苯基苯乙酮时,以二氯甲烷代替氟苯为溶剂。用HBr/H2O2的方法上溴,避免了液溴的使用。以异丁酸和Meldrums acid为原料,在DCC和DMAP的作用下缩合,得到异丁酰乙酰苯胺。