【摘 要】
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中药安全性直接关系人民群众的生命健康,本研究针对两种中药活性成分马兜铃酸(aristolochicacid,AA)和雷公藤甲素(triptolide,TL),进行了深入、系统的分子毒性机制研究。
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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中药安全性直接关系人民群众的生命健康,本研究针对两种中药活性成分马兜铃酸(aristolochicacid,AA)和雷公藤甲素(triptolide,TL),进行了深入、系统的分子毒性机制研究。
作为马兜铃科植物来源的肾毒素,AA是著名的马兜铃酸肾病(aristolochicacidnephropathy,AAN)的病因。本研究通过比较小鼠对龙胆泻肝丸和三种不同木通的毒性反应,证实了仅含有AA的关木通可引发AAN；继而通过研究CYP1A诱导剂β-萘黄酮(β-naphthoflavone,BNF)对AA所致小鼠肾毒性的影响,证明了肝脏CYP1A的诱导可增加AA在肝脏的代谢,减少AA的肾脏分布,因而减轻其肾毒性；进一步应用有机阴离子转运蛋白(organicaniontransporter,OAT)稳转细胞系、基因敲除小鼠模型和抑制剂丙磺舒(probenecid,PRB)等方法,发现OAT转运AA具有可饱和性,其表达缺失或活性抑制可改变AA在小鼠体内的药代动力学、组织分布和肝肾排泄过程等,明显减少其转运至肾脏内的含量,因此大大降低ALAN的发生。本研究首次证实了位于肾小管上皮细胞上的OAT1和3对AA的转运作用是造成AA肾脏特异性毒性的因为。
作为雷公藤的主要活性成分,TL不但具有广泛的药理学活性,同时也具有较强的毒性。TL可导致机体多脏器损伤,如肝脏、肾脏和脾脏等。本研究应用肝脏特异性P450还原酶基因敲除小鼠模型,直接证明了肝脏P450酶参与体内TL的代谢解毒过程；结合基于1HNMR的代谢组学,系统解析了与TL毒性机制相关的机体内源性代谢物变化规律。
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