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文章分为几部分论述：
第一部分AMPK激活剂的设计合成和构效关系研究
目前世界上有超过一亿五千万的人口遭受糖尿病的困扰,虽然已经有很多口服或注射的糖尿病治疗药物,但是对于大多数糖尿病病人来说,现存的治疗方法包括联合用药并不能有效的对血糖进行长期控制,这就要求人们去发现具有全新作用机制的有效药物疗法。近期发现AMPK(腺苷单磷酸激活的蛋白激酶)是调节代谢和能量的“细胞能量调节器”,调控着生物体的体重,糖、脂代谢和线粒体的生物合成,这些作用使得AMPK可能成为治疗糖尿病的一个有效靶点,同时目前已经发现许多治疗Ⅱ型糖尿病的药物或者天然产物的降糖作用至少是部分源于激活AMPK。因此寻找和发现AMPK小分子激活剂,特别是直接作用于AMPK的小分子激活剂,将是治疗Ⅱ型糖尿病的一个有效途径。
利用无活性的人源AMPKα1394片段对国家新药筛选中心化合物库中3,600个化合物进行随机筛选,得到了一个在分子水平和细胞水平上均有效的新型的小分子激活剂PT1。我们通过对阳性化合物PT1的结构分析,以提高活性、改善溶解性、增强类药性为目标进行结构优化,利用组合化学的方法设计合成了一系列的小分子激活剂,总结出系统的构效关系。经过不断的探索我们合成了八个系列(大约200个化合物),从中发现了更有前途的AMPK小分子激活剂YLF466D系列化合物,此系列代表性化合物YLF466D在系统的药理学、初步的药代动力学和毒理学评价中都显示出良好的改造成果,最后针对YLF466D系列化合物的进一步发展提出展望。
第二部分天然产物裂千金二萜酸甲的全合成
裂千金二萜酸甲是2005年首次从千金子中分离出来的裂环千金二萜化合物。千金子是大戟科(Euphorbiaceae)植物续随子(Euphorbia lathyris L.)的种子,在中医临床上用于治疗水肿、腹水、便秘、缺尿、缺经、晚期血吸虫病、疥疮、毒蛇咬伤等症。到目前为止,已经有一系列的活性萜类化合物从该植物中分离出来,其中包括激活PKC、P-糖蛋白抑制、抗癌和抗HIV活性。
裂千金二萜酸甲是首个具有全新骨架结构的裂环千金二萜化合物,其生源前体被推测为千金子素-11(Euphorbia factors L11)。从化学结构上来看该化合物分子量适中、手性中心密集且利于进一步的药物化学改造,于是我们对此裂环千金二萜醇进行全合成研究,以期建立一个灵活的汇聚式合成路线,方便进行化学多样性拓展和立体化学的精细调控,在此基础上发现一些具有类天然产物优势的活性化合物。在整个合成过程中我们尽量减少保护基的使用,采用最直接的化合物合成策略成功完成了对裂千金二萜酸甲的全合成工作,并为进一步的潜在药理学活性研究提供了方法学基础。