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背景:糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症之一。随着糖尿病发病率的不断增加,糖尿病肾病的患者数量也逐年上升。但其确切的发病机制一直未完全阐明,从而对治疗造成一定的困难。近来研究发现,氧化应激及其诱导的肾脏细胞凋亡作为糖尿病肾病发病机制的一个重要方面,它直接参与了糖尿病肾病的发生与发展。因此,寻找有效地针对抗氧化损伤的药物以减少糖尿病时肾脏细胞的凋亡、延缓肾功能的恶化已成为治疗糖尿病肾病的一个新方向。目的:探讨氧化应激及其介导的细胞凋亡在糖尿病肾病发病中的作用,阐明a-硫辛酸的肾保护作用机制。方法:腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病模型,并将糖尿病模型大鼠随机分为糖尿病非干预组(DM组)和a-硫辛酸干预组(LA组),以正常大鼠作为对照组(NC组)。12周时分别测定血糖(BG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及尿白蛋白排泄率(UAER)。分离双肾,检测肾皮质中丙二醛(MDA)的含量及抗氧化酶的活性,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px);光镜、电镜分别观察肾脏的病理形态学改变;原位末端标记法(TUNEL法)检测肾脏细胞凋亡,免疫组化法检测凋亡相关基因caspase-3的表达。结果:1.与NC组相比,DM组大鼠BG、BUN、Scr及UAER均明显升高(P＜0.01);LA组BUN、Scr及UAER较DM组下降(P＜0.01或P＜0.05);DM组和LA组的BG水平无统计学差异。2.与NC组相比,DM组大鼠肾皮质MDA水平明显升高(P＜0.01);LA组MDA水平较DM组下降(P＜0.01)。DM组SOD及CAT活性较NC组显著下降(P＜0.01),GSH-Px活性显著上升(P＜0.01);LA组上述抗氧化酶活性均较DM组升高(P＜0.01或P＜0.05)。3.DM组肾小球和肾小管凋亡细胞数明显增多(P＜0.01),肾小管caspase-3表达明显增加(P＜0.01);LA组凋亡细胞数较DM组减少(P＜0.01),caspase-3的表达下调(P＜0.01)。4.光镜显示DM组肾小球体积增大、系膜细胞增多、系膜区细胞外基质增生;透射电镜显示DM组足细胞肿胀、足突部分融合成带状敷贴于基底膜上。LA组上述形态学异常显著改善。5.相关分析显示:尿白蛋白排泄率分别与肾皮质MDA含量、GSH-Px活性、肾皮质细胞凋亡率、caspase-3半定量表达呈正相关(r=0.735,P＜0.01;r=0.689,P＜0.01;r=0.866,P＜0.01;r=0.785,P＜0.01);与SOD、CAT活性呈负相关(r=-0.723,P＜0.01;r=-0.540,P＜0.05)。肾皮质MDA分别与肾皮质细胞凋亡率、caspase-3半定量表达呈正相关(r=0.841,P＜0.01;r=0.889,P＜0.01)。结论:糖尿病可引起肾脏高水平的氧化应激和过度的细胞凋亡,caspase-3参与了细胞凋亡的调控,上述机制共同参与了糖尿病肾病的发生发展。a-硫辛酸通过清除自由基、抑制氧化应激、下调caspase-3的表达来干预细胞凋亡,从而改善肾功能、降低尿蛋白、减轻肾脏病理损伤,发挥了肾保护作用,且该作用不依赖于其降糖效应。