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近年来，计算机辅助药物设计(ComputetAidedDrugDesign，CADD)的理论和方法取得了突飞猛进的发展，已经从原来的基础理论研究发展成为一门综合实用的技术，成为国际上十分活跃的研究领域，被国外许多制药公司用于新药的研发，取得了极大的成功。CADD不仅能够大大降低约物开发中的投资，节省有限的实验资源，减少盲目的浪费，而且还能极大得缩短药物开发的周期。随着计算机技术的发腱，理论方泫也得到了迅速发展和广泛应用。利用同源模建技术和分子动力学方法构建未知结构蛋白活性位点的可靠三维理论模型，采用分子对接方法确定复合物中的两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程巾的变化，利用比较分子力场建立药物的构效关系模型等等，已成为研究药物作用机制和新药研发的有力手段。本论文综合使用基于配体和基于受体两种方法，研究了一系列结构多样、针对不同靶蛋白的化合物体系，建立了具有统汁意义和较好预测能力的理论模型，具体包括以下内容：
1.研究了一系列靶向c-Src激酶的抑制剂分子。根据已有的蛋白-抑制剂复合物品体结构，针对该系列化合物结构柔性较大的特点，采用柔性对接策略，得到了所有抑制剂与靶酶结合的活性构象，冉与三维定量构效关系方法(3D-QSAR)相结合，采用手动叠合和基于分子对接结果的自然叠合两种叠合模式，分别进行了比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)，得到了统计意义显著的模型，详细阐述了抑制剂分子与靶蚩白结合的模式以及结构对结合活性的影响。
2.研究了一系列靶向DNA-PK蛋白的抑制剂分子。因为缺乏蛋白的晶体结构，利用同源模建技术构建DNA-PK的三维结构模型，用分子动力学模拟方法优化初始结构作为分子对接的靶点。然后对选定的一系列针对DNA-PK的抑制剂进行分子对接的研究，再与3D-QSAR方法相结合，采用基于分子对接结果的自然叠合的模式，进行比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)，得剑了统计意义显著的QSAR模型，详细阐述了抑制剂分子与靶蛋白结合的模式以及结构对结合活性的影响。
3.研究了一系列靶向P-选择素的拮抗剂分子。由于缺乏蛋白-拮抗剂复合物的品体结构，先确定抑制剂作用的活性位点，利用对接技术进行结合模式分析，再与3D-QSAR方法相结合，采用手动叠合和基于分了对接结果的自然叠合两种叠合模式，分别进行了比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)，得到了统计意义显著的QSAR模型，详细阐述了抑制剂分子与靶蛋白结合的模式以及结构对结合活性的影响。