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G-蛋白偶联受体(GPCR)是生物细胞内一类膜蛋白家族的统称，由7次跨膜α螺旋组成，参与细胞内许多的信号转导过程和一系列的生理反应。人类的许多疾病都与该家族蛋白的异常表达有关，目前市场上约30％的药物是以GPCR为靶标。基于GPCR的序列和结构的相似性可以分为5个家族Rhodopsin(Class A)，Secretin/Adhesion(Class B),Glutamate(Class C),Frizzled/Taste2(Class F)。 Frizzled7受体是属于F家族的GPCR，也是Wnt/β-catenin信号通路的重要组成部分。Frizzled7基因是一个致癌基因，在许多不同的癌症组织中Frizzled7都异常表达，其高表达可以导致Wnt/β-catenin信号通路的异常激活并导致癌症的发生。而当在小鼠体内注射Frizzled7抑制性抗体，会抑制肿瘤细胞转移和生长，因此Frizzled7是一个潜在治疗癌症的靶标。Frizzled7尚无用于在体外稳定该蛋白的配体，筛选到用于稳定Frizzled7的配体有助于深入了解Frizzled7的结构信息。 Apelin受体广泛分布于心血管系统，是人体心血管功能的重要调控因子，可以增强心肌收缩力，降低血压，是治疗心脏病、高血压和心力衰竭的重要靶标。Apelin受体有2个内源性多肽配体，分别是Apelin和Elabela。解析Apelin受体和内源性多肽配体的三维晶体机构，有助于了解Apelin受体配体结合方式并深入理解结构与功能关系，为研发以Apelin受体为药物靶点提供理论结构基础。 本论文第一部分旨在通过优化Frizzled7体外表达来得到性质稳定的蛋白，再通过thermal shift assay和thermal SEC筛选Frizzled7的小分子配体。通过一系列实验比较筛选到2个配体，分别为compound1和compound5，可以提高Tm值5度以上，这为后续Frizzled7的结构研究打下坚实基础，有助于阐明Frizzled7在不同配体结合状态下的结构变化; 第二部分旨在通过研究Apelin受体和内源性多肽配体Apelin及其类似物结合的复合物蛋白进行X射线衍射晶体结构研究，我们得到2.6(A)高分辨率的Apelin受体和Apelin类似物AMG3054的结构，揭示了由于AMG3054内酰胺而产生的双位点结合模式，也充分体现了不同的GPCR与配体结合机制特异性，为深入理解Apelin蛋白信号识别和传导机制提供结构基础，也为药物研发提供理论依据。其中Frizzled7蛋白优化及配体筛选部分为本人独立完成;Apelin受体晶体学研究为合作完成。