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肥胖是能量代谢失衡的一种表现形式，生物体内存在一套由中枢神经、外周器官或组织组成的系统维持能量平衡。中枢神经系统的复杂神经环路识读外周器官或组织发出的营养与激素信号，给出指令调节生物体的摄食与代谢过程。深入研究影响摄食、代谢的关键基因和相关分子机制有助于我们找到治疗肥胖症的有效靶标。针对这些靶标筛选相关的小分子化合物可以为治疗代谢紊乱导致的疾病提供先导化合物。 我们实验室前期通过哺乳动物细胞报告基因筛选系统得到了一系列可以激活Wnt信号的化学小分子，X01是其中之一。在小鼠体内验证其Wnt信号激活能力的过程中，我们意外发现X01还能调节小鼠的食欲。X01对高脂饲料诱导的肥胖(DIO)小鼠以及LepR基因突变的肥胖小鼠都有很好的食欲抑制效果。长期对DIO小鼠和db/db施用X01能减轻体重，起到很好的减肥效果。 进一步研究发现X01靶向NUCB2蛋白，NUCB2靠近N端的82～122片段主要负责与X01结合。NUCB2N端1～82氨基酸短肽Nesfatin-1已有报道可以抑制食欲。我们发现以腹腔注射的方式施用NUCB2本身就可以降低小鼠食欲，X01能协同NUCB2起到更强更持久的食欲抑制作用，而对Nesfatin-1的协同效果较弱。下丘脑是摄食行为的调节中枢，我们发现X01能上调小鼠下丘脑和孤束核神经元c-Fos的表达，提高神经兴奋度，并增强下丘脑Oxytocin的表达。通过对X01结构的改造我们获得了衍生物X02和其类似物Y01和Y02。其中，X02与Y01仍保留与X01相当的抑食活性。 综上所述，我们的工作发现了一种靶向新的食欲调节蛋白NUCB2的小分子化合物X01，并对X01发挥抑食作用的机理做了初步探究。X01对DIO小鼠和db/db小鼠都有减肥效果，在肥胖治疗方面表现出良好的应用前景。