论文部分内容阅读
本论文分为两部分:1)天然产物(±)-Merrilactone A的全合成;2)蛋白激酶C信号转导探针分子的合成研究。
Merrilactone A是一种复杂的笼状五环倍半萜,它于2000年由Fukuyama及其合作者从滇缅八角(Illicium merrillianum)的果皮中分离得到。分子中含有一个四元氧杂环,两个γ-丁内酯,两个环戊烷结构。分子中含有7个连续的手性中心,其中5个是季碳中心。活性研究表明,它具有显著的神经营养活性,能够促进大鼠皮层神经元细胞的生长。我们从己知化合物1-113起,以15步反应完成了该分子的全合成。合成的特色包括:(1)通过Johnson-Claisen重排及脱除TBS保护继而内酯化构建出A环;(2)经hetero-Pauson-Khand反应一步构建了B/D:(3)通过vinylogous Mukaiyama-Michael反应引入侧链再经SmI2参与的羰基-烯基还原偶联反应构建出C环。此外整条路线只用了3次保护基(TBS x2;1 TMS x1),而且脱除TBS并未额外增加反应步骤,构环按照(A-B/D-C-E)依次进行,使得整体路线简洁、流畅。
蛋白激酶C(PKC)是动物细胞内信号转导中重要的酶,作为蛋白激酶家庭的重要成员,参与一系列重要生命过程。PKC与质膜的结合由膜中的二酰甘油(DAG)联合调控。DAG能和PKC同功酶结合,从而活化下游反应途径。PKC的异常激活可引起肿瘤、肿瘤转移、缺血再灌注引起的损伤、炎症反应以及糖尿病等重大疾病。因此PKC在生命过程中的重要性不可忽视。我们在已设计的DAG类似物的基础上选取刚性并环结构的二环DAG类似物2-1a、2-1b进行合成并对其活性进行初步测试。