论文部分内容阅读
刺激响应性纳米颗粒在癌症治疗方面具有潜在的应用价值,成为研究工作的热点。在制备纳米颗粒时,两性离子聚合物由于高度的亲水性、优异的抗污染性和极好的“隐形”功能而备受青睐。为了促进纳米颗粒药物载体在肿瘤细胞的聚集、快速摄取和靶向释药,消除聚合物载体残留,本研究工作合成了一系列生物降解型两性离子聚合物纳米颗粒,产物中富含羧基、氨基和磺酸基等荷电离子,质子化和去质子化的载体具有高度的可调性,通过调节原料配比控制纳米颗粒的表面电荷,使纳米颗粒表面离子在不同pH环境中发生质子化或去质子化反应,从而保证纳米颗粒在血管内循环时稳定,一旦进入肿瘤细胞间隙,实现表面电荷的快速逆转,被肿瘤细胞内吞,将药物载体输送至肿瘤细胞。纳米颗粒在肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽(2~10 mM)作用下还原断链,实现肿瘤部位特异性的药物传递。本工作分别选取聚谷氨酸、葡聚糖等天然高聚物为原料,并选择胱胺为还原性组分,通过改性和交联反应制备聚两性离子纳米颗粒,赋予纳米颗粒的pH和还原响应性、以及生物可降解特性。为了实现对聚合物分子量的控制,以及聚合物在还原条件下的彻底降解,提高药物载体的释药功效,避免聚合物残留,本工作还选取牛磺酸、赖氨酸、十二胺和N,N-双(丙烯酰基)胱胺为小分子原料,通过Michael加成反应分别合成了几类具有pH和还原敏感性的生物降解型纳米颗粒。论文工作探讨和优化了合成条件,对纳米颗粒产物进行了表征和结构性能研究,选取阿霉素为模型药物进行了控制释放和细胞内药物释放研究,最后进行纳米颗粒的细胞毒性实验,进行安全性评价。结果显示:本研究工作成功得到预期的纳米颗粒,粒径分布在60~212 nm(不同体系有所差异),纳米颗粒在蛋白质溶液中具有较好的抗非特异性吸附性能,具有快速的pH和还原响应性,在pH 5.0和10 mM谷胱甘肽的作用下药物释放量达90%以上,纳米颗粒可以彻底生物降解。细胞毒性实验证明空白纳米颗粒体内安全,无细胞毒性,激光共聚焦显微镜(CLSM)观察阿霉素在人类宫颈癌细胞(Hela)中分布图可知,载药纳米颗粒能够靶向到达细胞内,从而抑制癌细胞增殖。具备潜在的应用前景。