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本研究分为二部分：
第一部分：抗ErbB2scFv-Fc-IL-2(HFI)融合蛋白抗FVB/N自发乳腺癌小鼠自发瘤的疗效及机制研究
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。原癌基因人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2，又称Neu、ErbB2)基因，是Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶受体家族的成员。在人类原发性乳腺癌中，HER2基因扩增率一般在20％-30％之间。抗HER2单克隆抗体赫赛汀（Herceptin，注射用曲妥珠单抗）对HRE2过度表达的转化细胞的抗增殖作用，主要用于治疗HER-2阳性乳腺癌。白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)，又名T细胞生长因子，目前临床上常用重组人白介素-2治疗乳腺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等，IL-2抗肿瘤作用包括:促进T淋巴细胞增殖和活化，增加NK细胞的活力，促进外周淋巴细胞产生IFN-γ、TNF具抗肿瘤作用的细胞因子等。但是，IL-2在发挥其疗效的过程中不可避免的产生了毒副作用，这使得IL-2在临床应用受到一定限制。融合蛋白是将若干个基因的编码区链接，由一个共同的调控序列控制构成的基因表达产物。免疫细胞因子是重组抗体与细胞因子的融合蛋白结合了抗体独特的靶向功能和细胞因子的多功能活性，临床前研究结果表明融合蛋白具有良好的应用前景。
HFI为抗人HER2及IL-2的融合蛋白，HFI既保留了识别HER2抗原的能力和又保留了IL-2的生物学活性。HFI包含人IgG1的CH2和CH3结构域，从而保留了固定补体以及激活ADCC作用。本研究采用HER2/neu转基因自发乳腺癌FVB/N为动物模型，通过观察HFI对HER2/neu转基因小鼠自发瘤的抑制情况和NK细胞、γδT细胞、Treg细胞等细胞亚群以及IFN-γ等细胞因子分泌情况等，探讨HFI治疗FVB/N自发乳腺癌中免疫学变化和HFI治疗乳腺癌可能的免疫学机制。研究发现，在对FVB/N小鼠治疗3周后，HFI组小鼠肿瘤体积明显变小，并有小鼠肿瘤完全消退。我们还检测HFI对FVB小鼠抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用的影响，实验中选择Yac-1细胞作为靶细胞，以3H-TDR参入法检测NK细胞对肿瘤靶细胞的杀伤活性，并证明HFI给药组小鼠NK细胞杀伤活性有一定的升高;另外我们还观察到HFI给药组FVB/N小鼠脾脏中免疫抑制性T细胞Treg比例降低，而具有肿瘤杀伤作用的γδT细胞比例上升，LPS/ConA诱导FVB/N小鼠脾脏淋巴细胞分泌IFN-γ水平也显著提高，这些可能是HFI具有抗FVB/N小鼠自发瘤的免疫学机制。
第二部分：水溶性青蒿素类衍生物SM934治疗NZB/NZW F1小鼠自发红斑狼疮及胶原诱导DBA/1小鼠关节炎的疗效及机制研究
青蒿素，是由菊科植物黄花蒿所提炼出来的倍半萜内酯化合物，是治疗恶性疟原虫所引发的疟疾的特效药。SM934为水溶性青蒿素类衍生物，前期的研究表明，SM934对NZB/NZW F1以及MRL/lpr小鼠自发性狼疮有明显的治疗作用，但其作用机制需要进一步探究。
本课题选用NZB/NZW F1以及胶原诱导DBA/1关节炎模型小鼠作为研究对象，在确定SM934免疫抑制活性的基础上，进一步研究SM934治疗小鼠自发系统性红斑狼疮以及胶原诱导关节炎的作用并探索其可能的治疗机理。我们研究发现，SM934对胶原诱导DBA/1小鼠关节炎和NZB/NZW F1小鼠自发狼疮具有显著的治疗作用，并且能够显著降低上述模型小鼠体内TFH细胞比例。TFH细胞是CD4+效应T细胞中一个新的亚群。在系统性红斑狼疮患者或小鼠狼疮模型的研究中发现，与TFH细胞功能相关分子如PD1、ICOS和IL-21表达异常与SLE发生有关。TFH细胞在病理状态下扩增，对B细胞产生过强的辅助信号，使B细胞过分活化，分泌诱导病理损伤的自身抗体。若抑制ICOS-ICOSL反应或中和IL-21则可改善SLE的症状。另外，SM934对Bcl-6，Stat3等TFH形成所需的重要转录因子有显著的抑制作用。TFH细胞产生的细胞因子IL-21能够促进B细胞分化为抗体形成细胞，这种辅助性细胞因子在TFH细胞的分化发育、效应发挥及TFH细胞功能失调相关的疾病中具有重要意义。我们研究发现，SM934治疗组DBA/1小鼠T淋巴细胞分泌IL-21能力显著下降。我们还研究了SM934对于Toll样受体激动剂引起的B细胞增殖的影响，结果显示，SM934对TLR4-L，TLR7/8-L，TLR9-L等引起的B淋巴细胞增殖均有良好的抑制作用。
综上所述，SM934具有治疗红斑狼疮和胶原诱导关节炎的作用，SM934能够抑制TFH细胞分化和功能，并对Toll样受体4、7、9活化诱导的B淋巴细胞增殖有显著的抑制作用。