恩替卡韦治疗HBV感染者的快速病毒学应答预测指标的筛选及其临床应用研究

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目的:  分析慢性乙型肝炎患者(CHB,chronic hepatitis B)的基因型分布特征及临床意义并筛选 ETV治疗的 CHB患者快速病毒学应答(FVR,fast virological response)的预测指标。  方法:  收集2013年1月至2015年10月淮安市第四人民医院收治的247例CHB患者的血液样本、实验室数据及临床资料,纳入研究的条件为签署知情同意的CHB患者应用ETV抗病毒治疗,治疗前的HBV DNA≥105copies/mL,患者有在治疗的1-15天再次复查病毒学和生物化学等指标,并留取血液标本。应用实时荧光定量聚合酶链反应法(PCR, polymerase chain reaction)统一检测HBV DNA基因型。所有实验室数据及临床资料输入电脑建立本研究的数据库,并整理分析数据资料。统计学分析使用 SAS9.4完成。连续性变量以x±s表示,组间比较采用 t检验;分类变量以率和构成比表示,用χ2检验比较;单因素分析根据数据的特征选用pearson相关或spearman相关评价实验室检测指标及比值和病毒应答的相关性,筛选和快速病毒应答相关的指标;多因素分析采用逐步线性回归分析并建立快速病毒应答预测模型;变量的预测价值用受试者工作曲线(ROC, receiver operating characteristic)分析,并计算曲线下面积(AUC,area under the curve),通过最大尤登指数(Youden’s index)计算分析临界值(cutoff)及对应的敏感性和特异性,从而对筛选出的预测FVR的实验室指标进一步确认。  结果:  1.经过HBV DNA基因分型检测,247例的HBV DNA≥105copies/mL的CHB患者中,C基因型214例,B基因型27例,B/C混合基因型2例,未分出基因型4例。  2.基因C型和B型在CHB患者、CHB后肝硬变代偿期、CHB后肝硬变失代偿期患者中的分布无统计学差异性(P>0.05);C型和 B型 CHB患者的年龄(P>0.05)和性别(P>0.05)分布无统计学差异性;C型和B型CHB患者ETV治疗前的 ALT、AST、TBIL、WBC、RBC、NEU、LYM、PLT、PLR、NLR、HBV DNA水平差异无统计学意义(P>0.05);C型CHB患者的HBeAg阳性率高于B型,差异有统计学意义(P=0.016);使用ETV治疗1-15天,B型CHB患者的HBV DNA水平低于C型,差异有统计学意义(P=0.017)。  3.基因分型结果录入数据库,经过数据库整理,删除实验室数据不全、肝硬化失代偿、脾功能亢进及 C基因型外的其它基因型别(所占比例太低,未纳入后续分析),91例ETV治疗10-13天的基线HBV DNA≥105copies/mL的基因C型CHB患者进入后续数据分析。  4.根据数据相关分析,年龄及基线的 HBeAg、PDW、PCT、ALT、AST、ALP、HBV DNA、PLR水平和病毒下降幅度LG12有相关性(P<0.05),调整了年龄、性别、HBeAg的影响后, LG12与基线ALT、AST、ALP、PLR、HBV DNA仍存在相关性(P<0.05);性别及基线的TBIL、PLT、LYM、NLR等水平和LG12无相关性(P>0.05)。  5.采用逐步线性回归分析,年龄、基线AST和HBV DNA可引入模型,获得的病毒学应答模型为R1(P=0.0002);增加PLR因素后,年龄、基线AST、HBV DNA和PLR可引入模型,获得的病毒学应答模型为R2(P=0.0001)。R1和R2的ROC曲线下面积AUC分别是0.759(0.660-0.859)和0.780(0.685-0.875),敏感性分别是56.8%和86.4%,特异性分别是91.5%和61.7%。  结论:  1.淮安地区CHB患者基因型以C型为主,其次为B型,其它型别较少。  2.基因C型CHB患者的HBeAg阳性率高于B型;使用ETV治疗1-15天, B型患者的HBV DNA水平低于C型;基因型在疾病分级中分布无差异性;年龄及性别无基因型分布差异性。  3. PLR水平和病毒降低幅度呈正相关性,PLR对基因C型CHB患者选用ETV抗病毒治疗的快速病毒学应答具有预测作用,可指导临床对治疗病例和治疗方案的选择。
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