多羟基片段立体选择性构建和Lasonolide A的高效合成研究

• 作 者: 杨林
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2017年期
• 关键词: 多羟基片段 立体选择性 聚酮lasonolideA 合成工艺

本论文研究主要从α-手性联烯醇出发，立体选择性地实现聚酮多羟基手性片段（包含三种聚酮合成模块:1，3，5-三醇、四氢吡喃环和1，3，4-三醇）的构建;并结合所建立的合成方法学，运用模块化与对映体汇聚策略完成强抗癌活性的聚酮lasonolide A的高效合成。论文由绪论和以下四部分研究工作组成。　　第一部分，基于α-联烯醇的硼氢化/烯丙基化反应合成syn, syn-2-烯-1，3-二醇，发展了SiCl4促进的oxonia-Cope重排反应，高立体选择性合成2-烯-1，5-反式二醇;并用Sn(OTf)2实现了交叉的oxonia-Cope重排反应，进一步扩展了此方法的实用性。2-烯-1，5-二醇中双键通过高非对映选择性氧化，完成1，3，5-三醇的合成。　　第二部分，基于立体选择性α-手性联烯醇的硼氢化/烯丙基化反应，利用不同的硼烷试剂，发展了立体多样性合成2-取代-1，3-二醇的合成方法学;并首次实现了机理导向的单烷基硼烷驱动的硼氢化/烯丙基化反应。利用这类结构单元的对称性元素，借鉴生物合成中构建四氢吡喃环的合成策略，利用酸促进的oxa-Michael环化，构建了不同立体化学的C3-OH多取代四氢吡喃环。　　第三部分，在无保护基合成策略的指导下，实现无保护α-手性联烯醇直接立体选择性官能团化构建多羟基片段。这一合成方法依赖于α-手性联烯醇直接与Sia2BH硼烷反应形成关键硼氧配合中间体，通过该中间体后续的选择性官能团化，从而构建不同立体构型的1，3，4-三醇、1，3-二醇和1，4-二醇。　　最后，基于上述发展的三种聚酮合成模块的合成方法学，在对映体汇聚与模块化合成策略的指导下，以13步的最长线性步骤、10％的总收率完成了lasonolideA的高效合成。对映体汇聚合成是指:首先使用酶拆分制备所得的(R）-和（S)-α-手性联烯醇分别构建不同的手性片段，然后通过片段偶联汇聚到同一目标分子中的合成策略。在本文中，从(R）-α-手性联烯醇酯出发，经过硼氢化/烯丙基化、硝基烯的Michael环化等7步化学转化完成lasonolide A中A环的构建。从对映体（S)-α-手性联烯醇酯出发，经过分步硼氢化氧化、α，β-不饱和酯的Michael环化等7步化学转化完成lasonolide A中B环的构建。最后运用9-BBN原位保护羧基醛，策略性的实现直接Julia偶联A/B环，再经Yamaguchi内酯化与硅基脱除完成lasonolide A的合成。