【摘 要】
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目的:肝癌是临床上常见的一种恶性肿瘤,其危害性极大,被称为“癌中之王”。肝癌的诱因多且复杂,涉及多个基因突变或者失活,肝癌的形成经历肝炎-肝硬化-肝癌阶段,俗称肝癌“三部曲”。目前,非病毒性肝癌发生发展的分子机制还不太清楚。我们提出“炎症诱发微小RNA（miRNAs）抑制抑癌基因致瘤”假说,并以脂多糖（LPS）和D-半乳糖（D-gal）建立炎症肝损伤小鼠模型,观察LPS和D-gal对促炎细胞因子、
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目的:肝癌是临床上常见的一种恶性肿瘤,其危害性极大,被称为“癌中之王”。肝癌的诱因多且复杂,涉及多个基因突变或者失活,肝癌的形成经历肝炎-肝硬化-肝癌阶段,俗称肝癌“三部曲”。目前,非病毒性肝癌发生发展的分子机制还不太清楚。我们提出“炎症诱发微小RNA（miRNAs）抑制抑癌基因致瘤”假说,并以脂多糖（LPS）和D-半乳糖（D-gal）建立炎症肝损伤小鼠模型,观察LPS和D-gal对促炎细胞因子、抗氧化酶、肝癌标志物表达的影响,确定最佳的炎症模型;复制炎症小鼠模型,探究叶下珠复方Ⅱ号（CPUⅡ）对miRNAs及靶蛋白的调节作用;建立HepG2肝癌细胞裸鼠移植瘤模型,探究促炎细胞因子激活的一氧化氮合酶（NOS）抑制剂NG-甲基-L-精氨酸（L-NMMA）对miRNAs及靶蛋白的调节作用,为揭示炎症致瘤及CPUⅡ治疗肝癌的机理提供实验依据。方法:采用给Balb/c小鼠腹腔注射LPS和颈背部皮下注射D-gal的方法,建立慢性炎症小鼠模型,评价LPS诱导的炎症及氧化应激对肝癌特异性标志物表达的影响,定量检测肝组织中促炎细胞因子:白细胞介素-1 β（IL-1 β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）;抗氧化酶:谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）、超氧化物歧化酶（SOD）;氧化产物:丙二醛(（MDA）;肝癌标志物:甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）的表达水平,确定最佳的炎症模型。同时,分析肝组织中肝癌特异性miRNAs:miR-21、miR-24、miR-122、miR-195与下游靶蛋白:磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）、人叉头框蛋白01（FOXO1）、多发性内分泌腺瘤致病因子1（MEN1）和星形胶质细胞升高1（AEG-1）表达的相关性。用CPU Ⅱ灌胃,检测炎症通路蛋白:Toll样受体4（TLR4）和环氧和酶2（COX-2）表达,评估肝脏病理变化,同时进行miRNA和靶蛋白相关分析;建立HepG2肝癌细胞裸鼠移植瘤模型,检测炎症通路蛋白:TLR4、COX-2、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）;转移相关蛋白;E-钙黏素（E-cadherin）及miRNA和靶蛋白表达与结肠和肝组织病变的因果关系。结果:1、单独LPS、LPS联合D-gal均引起肝组织中IL-1 β、IL-6、TNF-α显著升高;使GSH-px、SOD显著降低,MDA升高,但无显著性;也使AFP、CEA显著升高,但两组间无显著性差异。2、LPS使肝组织中miR-21、miR-122和miR-24显著升高,使抑癌蛋白PTEN、FOXO1和MEVN1显著低表达。miR-195显著低表达,致癌蛋白AEG-1显著高表达。3、CPU Ⅱ下调促炎蛋白COX-2和TLR4,能显著改善肝脏炎症浸润和坏死的病理改变。4、CPUⅡ显著下调肝组织中miR-21和miR-24水平,CPU Ⅱ能提高肝组织中抑癌蛋白MEN1、PTEN和FOXO1的表达,上调miR-195的表达,但未能下调癌蛋白AEG-1。5、L-NMMA下调促炎蛋白COX-2、iNOS和TLR4,显著改善肝脏和结肠炎性浸润和坏死的病理改变,但未能影响E-cadherin的表达。6、L-NMMA以组织特异性的方式诱导miRNA的表达;小鼠肝组织中miRNAs、抑癌基因、癌基因不受L-NMMA调节,而L-NMMA上调瘤组织抑癌性mi RNA水平、抑制癌基因的表达,对致癌性miRNA影响无显著性。结论:1、长期给予LPS刺激诱发了炎症反应和氧化应激,并促进肝癌的发生。2、LPS通过靶向miRNAs抑制抑癌基因的表达和上调癌基因的表达而发挥促癌作用。3、CPUⅡ通过下调肝组织中miR-21和miR-24,上调抑癌蛋白PTEN、FOXO1的水平,而非下调癌蛋白AEG-1的表达,以发挥抗炎作用和减轻炎性浸润和坏死的病理情况。4、L-NMMA通过靶向瘤组织中抑癌性miRNA下调癌基因,从而阻断促炎细胞因子活化和一氧化氮（NO）诱导的信号传导,以发挥抑制肿瘤生长的作用,但未能影响肿瘤的转移。
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