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急性钙离子内流诱导的细胞坏死与多种人类疾病相关，包括脑中风，脑外伤等。然而，长时间以来，人们认为它没有精细的遗传学调控，是一个不受调控的细胞破裂的过程。为了探索这种死亡方式的遗传学调控过程，我在果蝇中建立了两个不同的细胞坏死模型。 第一，通过转基因表达人BNC1a离子通道的G430C突变体。该转基因果蝇被称为UAS-C16。该离子通道是一个非选择性阳离子通道。我采用HS-Gal4（热激启动子控制Gal4表达）来诱导UAS-C16的急性表达(HS＞C16)。37℃热激75min导致HS＞ C16果蝇细胞钙离子过载。12h后该果蝇开始出现瘫痪、死亡，而野生型果蝇则没有这些表型。细胞死亡形态和遗传学通路的分析证明HS＞C16果蝇中的细胞死亡属于坏死。利用这个模型，我发现，在坏死过程中，PolycombRepressive Complex1(PRC1)在染色体上的强度降低。遗传学分析表明，敲低其核心组分—ph-p加重坏死。之前的研究表明，PRC1和TrxG蛋白互相拮抗调控染色体结构。我发现，杂合子突变TrxG基因，包括trx，ash1及BRM复合体和NURF复合体的组分，可以抑制细胞坏死。这些结果说明，PRC1负向调控细胞坏死;而TrxG则正向调控细胞坏死。 第二，建立了不依赖于热激和BNC1aG430C的诱导细胞坏死的模型。我构建了可以表达小鼠GluR1 Lucher突变体的转基因果蝇，称之为UAS-GluR1Lc。在细胞中表达时，这个突变体通道可以导致持续的阳离子通透。为了观察坏死中细胞形态的变化，我将该果蝇与神经系统特异的启动子ppl-Gal4和UAS-GFP杂交。进一步地，为了实现急性诱导表达，引入了tubulin-Gal80ts，它是温度敏感型的Gal4抑制蛋白。最终该果蝇的基因型为Appl-Gal4;UAS-GluR1Lc，tub-gal80ts;UAS-GFP，简称为“AG3”。在允许型温度(18℃)下，Gal80ts蛋白具有活性，抑制Gal4的功能。此时GluR1Lc不表达，果蝇发育正常。而当将发育正常的AG3转移到限制型温度(30℃)时，Gal80ts丧失功能，Gal4恢复活性，GluRLc被急性表达出来。我发现其表达导致神经元膨胀和细胞膜破裂。这种表型与凋亡的表型截然不同且不能被凋亡的抑制蛋白所抑制。为了验证PRC1-TrxG在该坏死模型中的作用，我将它们的突变体与AG3杂交。发现PRC1核心组分Pc的突变体可以增强细胞坏死。而trx和ash1的突变体可以抑制细胞坏死。这些数据说明PRC1-TrxG以细胞自主性的方式调控细胞坏死的执行。 为了研究PRC1-TrxG调控坏死在果蝇和哺乳动物中的保守性，我采用了谷氨酸诱导大鼠原代神经元坏死的模型。与果蝇中的结果一致，我发现在坏死的早期，PRC1在染色体上的信号降低。为了研究PRC1-TrxG的功能，我设计了Trx/MLL复合体的核心组分wdr5的shRNA来抑制该复合体的功能。结果表明，细胞坏死被wdr5 shRNA部分抑制。为了增强对WDR5的抑制，我设计了一段小分子多肽。该多肽被报道可以在体外抑制WDR5与Trx/MLL复合体其它组分的组装。我发现该多肽可以强烈的抑制谷氨酸诱导的神经元坏死。而且，它还可以减少小鼠瞬时全脑缺血/再灌注模型中脑死亡的面积。 通过探索PRC1在染色体上的信号减弱的原因，我发现ERK-MSK1/2介导的组蛋白3第28位丝氨酸的磷酸化修饰(H3S28ph)在果蝇和哺乳动物神经元的坏死中发挥重要作用。进一步的，我发现，PRC1-TrxG通过影响线粒体的断裂调控坏死。 我的研究提供了第一个果蝇模型来研究急性钙离子内流诱导的细胞坏死。PRC1-TrxG通路是首次被报道参与细胞坏死调控。这一发现表明坏死是一个程序性的过程，具有精细的调控。这种调控在果蝇和人中是保守的。基于PRC1-TrxG通路的药物可能成为治疗脑中风和脑外伤等严重疾病的新希望。