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随着二代测序技术的发展和测序成本的降低，研究者开始在大规模人群中关注罕见变异对复杂疾病性状的影响。由美国NHLBI资助的外显子组测序计划，对6800个非洲裔美国人和欧洲裔美国人进行了全外显子组测序，旨在发现与复杂疾病性状相关联的新基因。 本研究首先对外显子组测序数据进行质量控制，分别对变异结果和表型数据进行过滤。研究发现罕见变异在人类外显子组水平中是常见的，并且单突变位点在不同的变异类型中都占主要成分，说明外显子组水平中大部分变异是个体私有的。在比较两种人群的变异后发现，在各种类型的编码变异中，非洲裔美国人都比欧洲裔美国人拥有更多的罕见变异位点，符合非洲人群是古老的人种这一假说，同时也说明不同人种的罕见变异遗传结构有所差异。 本论文主要针对罕见变异的累计效应与复杂性状腰臀比进行关联研究。腰臀比是常见的人体测量指标，是腹部肥胖的评估指标之一。全基因组关联分析研究发现了许多影响腰臀比的常见遗传变异位点，而罕见变异对腰臀比的影响还知之甚少。我们利用1186个非洲裔美国妇女和1510个欧洲裔美国妇女的外显子组测序数据，对罕见变异与腰臀比进行关联分析。在基于基因检验中，我们使用累计检验的方法对潜在功能性罕见变异（错义变异、无义变异和剪切位点）进行累积，选取次要等位基因频率小于0.01-0.05的罕见变异，分别用CMC、BRV、WSS、SKAT和VT方法进行检验。通过五种检验方法，我们发现在欧洲裔人群中，IKBKB基因在不同的检验方法中都显示出与腰臀比的强关联(P=4.0×10-8)，而在非洲裔人群中没有发现关联。同时我们发现COBLL1基因在欧洲人群中与腰臀比呈弱相关(P＜0.001)，而该基因在全基因组关联分析中发现与腰臀比相关联。另外，我们对与腰臀比相关的基因进行了互作分析与通路分析，IKBKB基因位于基因网络中央，与其他关联基因相互作用，并且这些基因在胰岛素分泌反应的功能簇中富集。 我们新发现了IKBKB基因的罕见变异在欧洲人群中与腰臀比相关联，而IKBKB编码的蛋白参与饮食或肥胖诱导的炎症反应通路，并影响胰岛素的分泌，从而进一步影响机体对摄食的调节，导致代谢稳态失调以及体重改变。这是首次在大规模人群中研究罕见变异与腰臀比的关联，丰富了我们对罕见变异影响复杂性状的认知，并且新发现的关联基因有助于未来针对特定人群进行疾病诊断和健康管理。