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目的:肾癌是我国常见的泌尿系恶性肿瘤之一,目前发病率有逐年上升的趋势。肾癌生物学行为甚为复杂,对放疗和化疗均不敏感,目前临床上对于手术后患者和转移性肾癌患者主要进行免疫治疗,但由于其副作用较大,并非所有患者都能耐受。由于当前治疗方法的不理想和局限性,迫切的需要我们进一步探讨肾癌的发生发展机制,并寻找新的有效的治疗肾细胞癌的方法。HIF-1是一种在哺乳动物组织中广泛存在的转录因子,组织处于缺氧状态时,它发挥转录和基因调控作用,是缺氧状态下血管生成的核心调控因子。HIF-1α为HIF-1的功能亚基,HIF-1α在许多肿瘤细胞中均有表达升高,并和肿瘤的生物学行为及肿瘤血管的新生密切相关,已成为近年来肿瘤学研究中的一个新的热点。COX-2是分解花生四烯酸,生成各种内源性前列腺素形成过程中重要的限速酶。它能通过多种机制促进肿瘤新生血管的生成。因此,研究HIF-1α、COX-2与肾细胞癌的关系,有助于揭示两者发生发展的机制。国内对于HIF-1α在肾细胞癌中表达的研究甚少,COX-2和HIF-1α之间的相互关系尚未清楚,两者与肾肿瘤微血管密度(microvascular density,MVD)的关系亦研究甚少,本课题采用免疫组化方法,检测了51例肾细胞癌手术标本和21例正常肾组织对照标本,目的在于探讨HIF-lα和COX-2与肾细胞癌发生发展的关系,为临床治疗提供新的思路。方法:收集2010年3月到2010年10月间在河北医科大学第二医院手术切除的51例患者的肾癌组织,均已经病理证实。其中男性31例,女性20例,左侧27例,右侧24例,所有病例术前均未经任何治疗,年龄20-80岁,平均57.3岁。并选取正常肾组织21例(距肿瘤边缘大于5厘米外观正常的肾组织)作为对照。其中透明细胞癌41例,乳头状肾癌6例,嫌色细胞癌2例,其他类型2例;临床分期(Robson法):I期8例,Ⅱ期27例,Ⅲ期12例,Ⅳ期4例;组织学分级(Fuhrman法):Gl级11例,G2级21例,G3级15例,G4级4例;有淋巴转移者14例。使用免疫组化染色(Envision二步法),SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析,以P<0.05作为显著性水准。结果:1肾细胞癌中HIF-lα的表达水平明显高于正常肾组织中的表达水平,其阳性表达率分别为为54.9%和0%,两者之间比较有统计学差异(X~2=18.866, P<0. 05)。肾细胞癌中COX-2的表达水平明显高于于正常肾组织中的表达水平,其阳性表达率分别为为74.5%和14.3%,两者之间比较有统计学差异(X~2=22.005, P<0. 05)。肾细胞癌中VEGF的表达水平明显高于正常肾组织中的表达水平,其阳性表达率分别为为80.4%和23.8%,两者之间比较有统计学差异(X~2=20.642, P<0. 05)。2 HIF-1α、COX-2、VEGF的阳性表达水平与肾细胞癌病理分级有关。HIF-1α在肾细胞癌病理分级G1、G2、G3-4的阳性表达率分别为27.3%、42.9%、84.2%,各分级之比较有统计学差异(X~2=11.656, P<0. 05),其中G1- G2与G3-G4相比差异有统计学意义(X~2=10.506, P<0. 05)。COX-2在肾细胞癌病理分级G1、G2、G3-G4的阳性表达率分别为45.5%、76.2%、94.7%,各分级之间比较有统计学差异(X~2=12.552,P<0. 05),其中G1- G2与G3-G4相比差异有统计学意义(X~2=6.523, P<0. 05)。VEGF在肾细胞癌病理分级G1、G2、G3-4的阳性表达率分别为36.4%、90.5%、94.7%,各分级之间比较有统计学差异(X~2=17.362,P<0. 05),其中G1- G2与G3-G4相比差异有统计学意义(X~2=3.953, P<0. 05)。3 HIF-1α、COX-2的阳性表达水平与肾细胞癌临床分期有关。HIF-1α在肾细胞癌临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ的阳性表达率分别为25.0%、44.4 %、87.5%,各分期之比较有统计学差异(X~2=10.948,P<0. 05),其中Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ相比差异有统计学意义(X~2=10.006, P<0. 05)。COX-2在细胞癌临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ的阳性表达率分别为37.5%、74.1%、93.8%,各分期之比较有统计学差异(X~2=8.891, P<0. 05) ,其中Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ相比差异有统计学意义(X~2=4.544, P<0. 05)。VEGF在细胞癌临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ的阳性表达率分别为36.4%、90.5%、94.7%,各分期之间比较有统计学差异(X~2=18.620, P<0. 05) ,其中Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ相比差异不具有统计学意义(X~2=2.639, P>0. 05) ,还不能认为VEGF阳性表达与肾细胞癌临床分期有关。4肾细胞癌中HIF-lα, COX-2的阳性表达水平与肾细胞癌淋巴转移相关。其中HIF-lα在肾细胞癌淋巴转移患者中阳性率为78.6%,无淋巴转移患者中阳性率为45.9%,两者差异有统计学意义(X~2=4.366,P<0. 05)。COX-2在肾细胞癌淋巴转移患者中阳性率为100%,无淋巴转移患者中阳性率为64.9%,两者差异有统计学意义(X~2=6.602,P<0. 05)。VEGF在肾细胞癌无淋巴转移患者中阳性率为78.4%,淋巴转移患者中阳性率为85.7%,两者差异无统计学意义(X~2=0.347,P>0. 05),还不能认为VEGF阳性表达与肾细胞癌淋巴转移有关。5肾细胞癌中MVD值为55.69±10.73,正常肾组织中为19.98±6.59,两者比较差异有统计学意义(t=8.781,P<0.05 )。肾细胞癌临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ中MVD值分别为42.22±4.11,57.87±6.77,65.21±7.53,它们之间的差异有统计学意义(F=7.633,P<0.05)。肾细胞癌病理分级G1、G2、G3-4中MVD值分别为44.31±5.41,59.21±7.98,68.67±9.12,它们之间的差异有统计学意义(F=7.572,P<0.05)。肾细胞癌淋巴转移者较无转移者MVD值明显升高,差异有统计学意义(t=4.793,P<0.05 )。HIF-1α、COX-2、VEGF蛋白表达阳性者的MVD值均高于其表达阴性者的,差异均有统计学意义(P<0.05)。6相关性分析显示,HIF-1α蛋白表达与COX-2、VEGF蛋白表达呈正相关(P<0.05), COX-2蛋白表达与HIF-1α、VEGF蛋白表达呈正相关(P<0.05),HIF-1α和COX-2联合表达与VEGF蛋白表达呈正相关(P<0.05)。HIF-1α和COX-2联合表达阳性者其MVD值也高于其表达阴性者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1 HIF-lα,COX-2与肾细胞癌临床、病理分期及淋巴转移呈正相关,分期越晚它们的表达越高;2 HIF-lα和COX-2可通过调节VEGF的表达起到促进肾细胞癌肿瘤血管生成的作用;3 HIF-lα与COX-2表达呈正相关,它们可能在促进肿瘤血管生成过程中发挥协同作用;4 HIF-lα和COX-2可以作为肾细胞癌生物治疗的新靶点和评估其生长情况及恶性程度的标记物。