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随着肝癌患者的日益增加，肝癌靶向治疗药物在临床上展现了巨大潜力。Pin1是一个肽脯氨酰顺反异构酶，与肿瘤的发生密切相关。我们前期发现了一个苄基鸟嘌呤类小分子Pin1抑制剂API-1，通过抑制Pin1活性来调控miRNA的生物合成在体内、体外实验中都表现出非常好的抗肝癌活性。该类小分子为核酸衍生物，具有低毒性，结构简单，易于大规模生产，有望成为一类新型的肝癌靶向治疗药物。本课题在前期研究的基础上，对这类化合物进行构效关系研究，拟在发现更高活性及特异性的小分子Pin1抑制剂，为肝癌治疗提供更多候选药物。 发现和发展黄酮类化合物新的结构类型和合成方法是本课题组长期关注的问题。5-取代黄酮醇和黄酮具有多种生理活性，在药物研发领域中日益受到重视，但它们的现有合成方法大多存在反应机理不明确、底物适应性差、或使用强碱、强氧化剂为催化剂等问题。本论文针对黄酮醇最常用的合成方法-Algar-Flynn-Oyamada(AFO)反应的机理，通过试验论证，提出了影响该反应选择性的内在原因，为进一步发展黄酮醇的合成新方法提供理论依据;其次，发展了基于巯基/胺基功能化SBA-15介孔材料催化合成黄酮的新方法。取得了如下结果: (1)基于先导化合物API-1的结构，构建了一个鸟嘌呤环3-位、6-位衍生的鸟嘌呤类化合物库，通过计算机辅助药物设计虚拟筛选，获得打分较高的化合物进行化学合成。以6-氯鸟嘌呤和醇、醛类衍生物为原料，通过亲核、亲电取代反应，共合成了42个鸟嘌呤类化合物。它们的体外抑制肝癌细胞与Pin1蛋白活性实验，筛选到9个活性较好的化合物，其中活性最好的3个化合物(Pin1-22、Pin1-26、Pin1-29)的酶活IC50值达到纳摩尔级水平，进一步的流式细胞周期实验和划痕实验，表明它们通过抑制肝癌细胞的增殖和迁移而发挥抗肝癌活性。构效关系表明:苯环上邻间位卤素，小体积供电子基或裸露氨基取代的苄基鸟嘌呤结构，有利于活性增加，且3-位N原子不宜被取代。 (2)通过原位核磁与LC-MS相结合的方法，验证了AFO反应机理中环氧化路径的存在。 (3)建立了巯基功能化SBA-15介孔材料催化查尔酮合成黄酮，巯基、胺基双功能化SBA-15介孔材料催化苯乙酮、苯甲醛一锅法合成黄酮的新方法。并发现胺基和巯基是通过tandem催化Michael加成、脱氢氧化实现由苯乙酮、苯甲醛合成黄酮，而不是通过双官能团的协同作用。