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在喉癌的形成和发展过程中JAK/STAT3信号转导因子是一种重要的细胞因子,可以促进细胞增殖及抑制肿瘤细胞的凋亡。SOCS(细胞信号转导因子抑制因子)是JAK/STAT3信号转导通路的负调控因子。自从SOCS家族于1995年被首次报道后,对其功能的研究越来越深入。
SOCS-3是SOCS家族中重要一员。SOCS-3被p-STAT3诱导表达后通过反馈性抑制STAT3的磷酸化,抑制JAK/STAT3信号转导通路。当细胞因子和/或生长激素结合到细胞膜受体上,活化JAK蛋白,激活的JAK使细胞膜受体胞内段的酪氨酸发生磷酸化,募集含有SH2结构域的STAT3转录因子,并使之磷酸化而活化成为p-STAT3,p-STAT3可形成二聚体,并转入细胞核内,诱导其他下游靶基因的转录,如抗凋亡蛋白Bcl-2与肿瘤血管生成密切相关的VEGF等。当p-STAT3二聚体转入细胞核内后,与SOCS-3基因启动子特异的DNA序列结合,调控SOCS-3基因的转录,使SOCS-3得以表达。SOCS-3蛋白表达后可通过SH2结构域与JAK高亲和力结合,使JAK活性受到抑制。最终导致STAT3无法被募集磷酸化,从而使JAK/STAT3信号转导通路受到抑制。
在头颈部鳞状细胞癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨髓瘤及肾癌的研究报道中相继证实,SOCS-3基因在恶性肿瘤中表达缺失导致JAK/STAT3信号转道通路持续性活化,使肿瘤细胞的生长失去调控。
SOCS-3蛋白在喉癌中的表达情况在国内尚未见报道,本研究采用免疫组织化学的方法旨在探讨SOCS-3蛋白在喉癌组织中的表达,并进一步研究SOCS-3与p-STAT3的相关性,及其与p-STAT3下游靶基因Bcl-2和VEGF的关系。同时分析SOCS-3表达与喉癌临床因素的关系。
方法:为2005年2月～2009年2月在白求恩国际和平医院耳鼻咽喉-头颈外科接受手术的喉鳞状细胞癌患者的石蜡标本40例,正常喉组织11例(取自全喉切除患者经病理科证实为正常喉组织)。所有患者术前均未进行化学治疗和放射治疗。采用免疫组织化学方法染色(SP法),检测SOCS-3,p-STAT3、Bcl-2、VEGF蛋白在40例喉鳞状细胞、11例喉正常粘膜组织中的表达情况并分析SOCS-3、p-STAT3、Bcl-2、VEGF蛋白之间表达的相关性及SOCS-3与临床病理因素的关系。
结果:1、免疫组化SP法染色后可见正常喉黏膜均可检测到SOCS-3蛋白的表达,其阳性表达率和积分光密度分别为100％(15.570±1.49×103)。SOCS-3在喉癌组织中低表达,其阳性表达率和积分光密度值分别为17.50％(11.49±3.17×103)。两者之间具有显著差异。2、统计学分析显示p-STAT3、Bcl-2、VEGF蛋白在正常粘膜中表达小于喉癌组织,正常喉粘膜阳性表达率和积分光密度分别为O％(8.077±1.51×103),27.27％(8.976±2.16×103)和36.36％(8.892±3.20×103),在喉癌组织中阳性表达率和积分光密度分别为72.0％(12.698±2.67×103),72.5％(12.003±3.15×103)和62.5％(11.152±2.91×103)。3、在喉癌组织中SOCS-3与p-STAT3蛋白之间存在显著负相关(r=-0.459,p=0.003),而p-STAT3的表达与Bcl-2(r=0.989,p=0.000)、VEGF(r=0.378,P=0.016)的表达存在正相关。4、SOCS-3表达与患者年龄(p=0.223)、性别(p=0.849)、肿瘤T分期(p=0.193)无相关性。而与病理分级(P=0.000),有无淋巴结转移(p=0.000)有关。
结论:1、喉正常粘膜组织中SOCS-3呈阳性表达,而在喉癌组织中低表达。两者之间存在差异性,证实了SOCS-3在喉癌组织中表达缺失。2、p-STAT3、Bcl-2、VEGF在喉正常组织中低表达,而在喉癌组织中呈阳性表达。3、在喉癌组织中SOCS-3与p-STAT3蛋白表达之间存在负相关,而p-STAT3与Bcl-2、VEGF蛋白表达之间存在正相关。4、SOCS-3的表达与患者年龄、性别、肿瘤临床T分期无相关性,而与喉癌病理分级及颈部淋巴转移有关。随着肿瘤恶性程度的增加,SOCS-3在喉癌组织中的表达呈降低趋势。在喉癌淋巴结转移组SOCS-3蛋白表达显著小于无淋巴结转移组。表明SOCS-3蛋白在喉鳞癌发生、发展以及浸润转移中起着一定的作用。以SOCS-3为靶点的基因治疗有望成为一种有效的基因治疗新手段。