论文部分内容阅读
喹诺酮类，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药。其按发明先后及抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代，各代都是以前代为基础，在抗菌谱方面逐渐地扩大。第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的二氮杂环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，代表性的药物有莫西沙星、加替沙星。 盐酸莫西沙星是德国拜耳公司在1999年研制的第四代超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”，用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染。随着临床的研究应用，其疗效越来越被肯定，使之在药物合成领域具有极高的研究意义和应用价值，市场潜力巨大。 本文考察了已有文献报道的合成盐酸莫西沙星的方法，最后确定了本实验的实验方案，对关键中间产物及终产物进行了IR、MS以及1H-NMR表征，并对合成原料药的进行了相关质量研究。本文的主要工作如下: 1.中间体喹啉羧酸硼酸酯螯合物（中间体M-1）合成工艺研究及优化 以硼酸、乙酸酐、喹啉羧酸为原料合成中间体喹啉羧酸硼酸酯螯合物(中间体M-1)，并通过单因素考察确定最佳工艺为:投料mol比（硼酸酯与喹啉羧酸）为1.5∶1，反应温度为55℃，反应时间为5h，此时得到合成的中间体喹啉羧酸硼酸酯螯合物(中间体M-1)产率最高，为98.1％; 2.关键中间体M-2合成工艺研究及优化 以莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷与中间体M-1为原料进行缩合反应并优化，通过单因素考察确定最佳工艺条件为:投料mol比（莫西沙星侧链∶中间体M-1）1.3∶1，反应温度65℃，反应时间3h，生成的关键中间体M-2产率最高，为98.5％; 3.盐酸莫西沙星的合成工艺研究及优化 合成的关键中间体M-2与氢氧化钠水溶液发生水解反应，生成莫西沙星原料药，通过单因素考察和正交实验考察，对反应条件进行优化，确定最佳工艺为:氢氧化钠与中间体M-2投料比5∶1、最适温度60℃、反应时间3h所得到的终产物产率为86.2％，纯度大于98％。 4.莫西沙星成盐及其精制过程 莫西沙星经盐酸在乙醇水溶液中成盐反应即可得到盐酸莫西沙星粗品。在已有的工艺条件下，将整个工艺进行中试放大试验，生成盐酸莫西沙星粗产物，利用多次控温重结晶法，得到化学纯度高于99.97％，光学纯度高于99.95％的终产物，高于各标准中对盐酸莫西沙星原料药的要求，整个工艺过程条件温和、简单、易操作，方便工业化，总产率约为61.3％。 对分步产物经HPLC、IR、MS、1H-NMR谱图解析，对最终产物进行核磁除氢谱、碳谱外的二维核磁共振研究包括DEPT、H-H COSY、HSQC、HMBC等，确认为目标产物。 5.进行了盐酸莫西沙星的质量研究 进行了盐酸莫西沙星相关的质量标准及分析方法。本章通过对流动相、色谱柱等的筛选建立了高效液相色谱法，用于盐酸莫西沙星含量的测定及相关方法学研究及验证。确定了最佳分析条件: 有关物质:色谱柱为Ultimate XB-Phenyl(5μm，4.6×250mm);流动相为缓冲溶液（称取0.5g四丁基硫酸氢铵，1.0g磷酸二氢钾，加水500ml溶解后，加2ml磷酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得）-甲醇(78∶22);检测波长为296nm;流速为1.5ml/min;柱温为45℃。异构体:色谱柱为Unitary C18(250×4.6 mm，5μm);流动相为甲醇-水（含3mmol/L CuSO4、6mmol/LL-苯丙氨酸）(25∶75);检测波长为296nm;流速为1.0ml/min;柱温为30℃。 盐酸莫西沙星在0.08-0.12mg/mL，其异构体在0.25-1.60μg/mL范围内线性关系良好，当信噪比为3∶1时，盐酸莫西沙星异构体的晟小检测限为0.0754ug/ml，确定定量限为0.251ug/ml;主杂的回收率RSD均小于2％。所建立的方法简便快速，重复性好，可用于盐酸莫西沙星的质量研究和控制。 6.本课题进行中试放大，与企业对接，实现工业化生产。