SORBS1在肿瘤转移和肿瘤对化疗药物敏感性中的作用及机制研究；miR-494在肠炎中的作用及机制研究

• 作 者: 宋乐乐
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2017年期
• 关键词: 肿瘤转移 接头蛋白1 化疗药物 敏感性 结肠炎 微小核糖核酸494 分子机制

本文主要从以下几个部分展开论述:　　第一部分 SORBS1在肿瘤转移和肿瘤对化疗药物敏感性中的作用及机制研究　　肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征，是引起肿瘤患者死亡的首要因素。肿瘤转移过程常常伴随着细胞骨架重排和细胞连接的改变。接头蛋白SORBS1(Sorbin and SH3domain-containing protein1，又称为CAP/ponsin)对细胞-细胞、细胞-胞外基质之间的连接和细胞骨架重排有重要的调节作用，但是它在肿瘤发生发展中的作用依然未知。此研究中，发现SORBS1表达在临床肿瘤病人样本中显著降低。而且，临床数据显示SORBS1的低表达有可能预示着较强的肿瘤侵袭转移能力和较低肿瘤病人生存率。体外实验结果显示肿瘤细胞中SORBS1的缺失通过活化JNK/c-Jun信号通路，显著增加丝状伪足样突触的形成，并增强肿瘤细胞的迁移侵袭能力。此外，SORBS1的缺失不仅促进了上皮细胞-间充质细胞转换(EMT)的发生，而且通过抑制p53的表达减弱了乳腺癌细胞对化疗药物（尤其是顺铂）的敏感性。因此，此研究发现SORBS1在抑制肿瘤转移以及调控肿瘤细胞顺铂敏感性中的重要分子机制，并为改善肿瘤化学治疗提供可能的的靶标。　　第二部分 miR-494在结肠炎中的作用机制研究　　黏膜上皮损伤是肠道炎症的主要特征。肠道炎症的发生常常伴随着肠道屏障功能缺失、免疫细胞募集以及宿主对肠道菌群发生过度免疫反应。STAT3和NF-κB信号通路在炎性肠病和炎性肠病相关的结肠癌中都处于持续性激活状态。尽管microRNA介导的基因转录后调节参与炎性肠病的多个方面，但是在炎性肠病病理学中microRNA的生物学功能和机制仍知之甚少。在此研究中，我们发现miR-494在DSS诱导结肠炎小鼠的结肠组织中呈动态降低，血浆中也检测到了显著低表达。而且，我们进一步在miR-494基因全身敲除小鼠中证实miR-494敲除活化了组织中STAT3和NF-κB信号通路，并且证明了miR-494通过靶向IKKβ3UTR负向调节其转录后水平进而调节控NF-κB信号活性。此外，我们的数据显示结肠炎中miR-494敲除负向调控结肠上皮细胞间紧密连接，并因此增加了肠道上皮通透性。我们通过miR-494agomir体内干预实验大大减轻了小鼠结肠炎造成的肠道组织损伤以及体重下降。因此，此研究发现miR-494作为重要调节因子在肠道稳态中发挥功能，并有可能成为炎性肠病诊断和治疗的靶标。