【摘 要】
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盐酸多奈哌齐,即5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐,是由日本卫材制药公司开发的第二代高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,1997年首次在美
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盐酸多奈哌齐,即5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐,是由日本卫材制药公司开发的第二代高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,1997年首次在美国上市用于治疗艾茨海默氏症。多奈哌齐是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂,与他克林相比,其对神经元乙酰胆碱酶选择性强,药效学、药动学和安全性指标优,耐受性好,是他克林的替代药物。文献报道有三条路线：路线一是将(1)与4-吡啶醛缩合制得5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基亚甲基)-1-茚酮(2),与溴苄N-烷基化得季胺盐(3),然后用二氧化铂作催化剂氢化、成盐制得；路线二是将(1)与N-苄基-4-吡啶醛缩合制得(4),再氢化制得；路线三是(2)先氢化得(5),再与溴苄经N-烷基化、成盐。考虑到N-苄基-4-吡啶醛不易得,吡啶环催化氢化不如季胺盐容易进行,因此我们提出了以3,4-二甲基氧基苯甲醛为原料与丙二酸在碱性条件下缩合,后经还原、环合,制得5,6-二甲氧基-1-茚酮,然后与4-吡啶醛缩合,再经N-烷基化、还原、成盐的路线,制得盐酸多奈哌齐。包括了3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸,反应收率为72%,3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸,反应收率为69.5%,5,6-二甲氧基-1-茚酮,反应收率为81%,5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基亚甲基)-1-茚酮,反应收率为80%,溴化5,6-二甲氧基-2-[1-(苯甲基)-4-吡啶基亚甲基]-1-茚酮,反应收率为78%,盐酸多奈哌齐,反应收率为65%。运用现代化分析手段即紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、核磁共振(1HNMR)等进行了结构表征,确认了合成产物的结构。
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