【摘 要】
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肝癌是全世界第二大癌症杀手，全球每年死于肝癌的患者超过70万(1，2)。尽管手术切除、肝脏移植和消融疗法在早期肝癌治疗中具有良好的效果，但是对于晚期肝癌，系统性的药物疗法往往
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肝癌是全世界第二大癌症杀手，全球每年死于肝癌的患者超过70万(1，2)。尽管手术切除、肝脏移植和消融疗法在早期肝癌治疗中具有良好的效果，但是对于晚期肝癌，系统性的药物疗法往往是晚期肝癌唯一和主要的治疗手段(3)。传统化疗药物对晚期肝癌反应率极低。索拉非尼被认为是目前晚期肝癌的标准疗法，然而肿瘤反应率并不尽如人意(4)。因此，发现新的针对晚期肝癌的治疗策略迫在眉睫。 溶瘤病毒是一种能够自主复制的选择性杀伤肿瘤组织而对正常组织无害的生物治疗药物(5)。事实上，溶瘤病毒已经被证明是一种对抗恶性肝癌非常有吸引力的治疗策略(6)。比如JX-594（一种基因工程改造的水泡口炎病毒），接受高剂量JX-594治疗的肝癌患者，其中位生存期是低剂量JX-594治疗组的两倍（14.1月VS6.7月，p=0.02）(7)。我们的研究团队之前发现甲病毒M1能够选择性的杀伤锌指抗病毒蛋白(ZAP)缺陷型的肝癌细胞(8)。更重要的是，我们发现69％肝癌组织显示出低水平的ZAP蛋白表达，这表明溶瘤病毒M1极有可能作为一种对抗肝癌的个体化精准治疗药物。 尽管溶瘤病毒疗法在临床前研究中展现出令人鼓舞的抗癌效应，但是临床试验却差强人意(9)。鉴于此，通过小分子化合物联合溶瘤病毒疗法，或者通过基因工程改造提高溶瘤病毒的抗癌效应被认为是解决这一问题的关键。 目前，研究者正在探索通过使用小分子药物特异性的增强溶瘤病毒的抗癌效应。我们的团队同样关注小分子化合物联合溶瘤病毒疗法(10-13)。我们之前的研究报道，在耐药的肿瘤细胞中，给予cAMP激动剂，能够抑制IFN通路及其下游基因表达，从而促进M1病毒的复制，增强M1病毒的溶瘤效应(14)。在本研究中，我们通过高通量化合物库筛选，来鉴定出M1病毒治疗肝癌的特异性增效剂。我们发现，小分子VCP抑制剂能够协同M1病毒杀伤肝癌细胞。这种联合疗法的作用机制是通过抑制IRE1α-XBP1通路，促进内质网应激介导的肿瘤细胞凋亡。重要的是，这种联合疗法能够在多种肝癌动物模型和人离体活肿瘤样本中表现出很好的抗癌效应，并且在非人灵长类动物模型中表现出很好的安全性。本研究为VCP抑制剂和溶瘤病毒在未来临床试验中的联合使用提供了强有力的理论依据。
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