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马兜铃酸(aristolochic acid，AA)是著名的马兜铃酸肾病(aristolochic acidnephropathy，AAN)及巴尔干地方性肾病(Balkan endemic nephropathy，BEN)的致病因素，已受到国际上的高度重视，但其导致肾脏毒性的机理还未完全阐明。本研究通过应用药理学的方法，将毒理学、药代动力学、分子生物学等多学科相结合，深入系统地研究了AA导致肾脏毒性的机理。
氧化和还原是AAⅠ(AA主要的毒性成分)体内清除必不可少的代谢过程。肝脏P4501A氧化代谢AAⅠ生成毒性较低的产物AAⅠa，并降低AAⅠ引起的肾毒性。AAⅠ经还原代谢可生成不稳定的活性中间产物，其与细胞内DNA共价结合形成的AAⅠ-DNA加合物与马兜铃酸肾病病人尿道上皮肿瘤的发生密切相关。然而参与体内AA硝基还原的代谢酶及其在肾毒性中的作用尚不明确。本课题首先在体外对Wistar大鼠不同组织的微粒体、组织胞浆及各种纯酶还原AA能力的大小进行了比较研究。结果显示，各组织微粒体还原AA的能力大于胞浆；纯酶P4501A1、P4501A2、黄嘌呤氧化还原酶(XO)及NAD(P)H：醌氧化还原酶(NQO1)均能还原AA，其作用大小依次递减，提示微粒体组分中的P450酶在体外AA硝基还原中起主要作用。
由于本中心前期的研究工作已经证实微粒体酶P4501A主要参与AAⅠ体内的氧化代谢，因此本课题着重研究了胞浆酶XO及NQO1在AAⅠ还原代谢中的作用。应用XO的诱导剂和抑制剂证实XO在体内AAⅠ还原代谢中的作用不明显，因此本课题集中深入地研究了NQO1在AAⅠ还原代谢和。肾毒性中的作用。酶学、免疫组化及Westernblot的检测结果显示NQO1在肾脏中具有较高的活性和表达，且主要分布在肾脏近曲小管细胞内，与AAⅠ引起肾脏病变的部位一致。NQO1的抑制剂双香豆素(DIC)或苯茚二酮(PHE)均可显著抑制AAⅠ在小鼠肾脏内的还原代谢，降低肾脏内还原代谢产物ALⅠ的含量并大大减轻AAⅠ所致的肾毒性；而NQO1的诱导剂丁羟基茴香醚(BHA)则可促进AAⅠ在肾脏内的的还原代谢，加重AAⅠ所致的肾毒性；线性回归分析的结果进一步表明肾脏内NQO1的活性与ALⅠ的含量正相关。
综上所述，本研究首次发现NQO1参与AAⅠ在肾脏内的还原代谢，NQO1活性的高低与AAⅠ所致肾毒性的强弱密切相关，表明还原代谢在马兜铃酸肾毒性中具有重要作用。这一结果为深入研究马兜铃酸肾病机理提供了新的依据、为马兜铃酸肾病的预防提供了新的线索，同时也为中药安全性研究提供了新的思路。