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背景：华法林是临床上应用广泛的口服抗凝药物，主要用于静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成的预防和治疗，并可降低心梗复发及心梗后血栓栓塞死亡的危险[1]。但因其治疗窗较窄，且受多种因素影响，用药的个体差异很大，要达到相同的作用效果。高低剂量可相差10倍以上[2]，因此，药物引起的不良反应很多。
影响华法林维持剂量的因素很多，如饮食、药物、并发症、同服药物及基因等[3]。而目前对于华法林维持剂量个体差异的研究主要集中于基因组学[4]，包括作为华法林代谢酶的CYP2C9酶和作为华法林的功效酶的VKORC酶的编码基因CYP2C9和VKORC1—1639A/G。
老年人由于存在同时患有多种疾病及同时服用多种药物，可能导致药物分布和药效学的改变。
目的：探讨细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)1075 A/C与维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORC1)—1639 G/A基因多态性、年龄对中国人特别是老年患者华法应用剂量、达稳定剂量—效应关系的时间、治疗初始阶段抗凝过量的影响。
研究对象与方法：选取自2008年3月至2009年3月在首都医科大学附属北京友谊医院心内科、呼吸内科、心外科、血管外科门诊及病房服用华法林达稳定剂量的患者161例，汉族人，相互间无血缘关系，抗凝指征分别为房颤(fibrillation atrial)、心脏瓣膜置换术后(thromboembolism after cardiac valve replacement)、肺栓塞(pulmonary embolism)、静脉血栓(venous thrombosis)患者，均排除了充血性心力衰竭，肝肾功能不全，甲状腺功能亢进及口服其它抗血小板、抗凝及溶栓药物。对照组选取同期在首都医科大学附属北京友谊医院门诊体检的健康人375例，均为汉族人、无血缘关系。
所有入选者均采集外周血2ml。应用基因测序技术检测其CYP2C91075 C/A和VKORC1—1639 A/G基因型和基因分布频率，使用多元逐步回归确定对华法林稳定剂量有显著影响的因素，从中国汉族人CYP2C9、VKORC1各基因型的分布及年龄、华法林应用指征、性别、体表面积、CYP2C9、VKORC1核苷酸多态性与中国人华法林剂量及凝血酶原时间国际标准比值(INR)的关系等方面进行研究，探讨北京市汉族老年患者CYP2C9、VKORC1遗传多态性等因素对华法林剂量及药效的影响。
结果：
1、所有CYP2C91075A/C和VKORC1—1639 G/A基因型分布均符合Hardy—Weinberg遗传平衡定律(P>0.05)，样本具有代表性。375名正常人和161名服用华法林的患者CYP2C91075C/A、VKORC1—1639A/G突变率与欧美人群均有统计学差异(P<0.05)。
2、将161例华法林治疗达标患者分别按CYP2C9、VKORC1基因型分组。在CYP2C91075不同基因型病人中，AA型平均华法林剂量(2.73±0.65mg)最高，高于AC型(2.45±0.96mg)(P<0.05)。VKORC1—1639GG型的病人平均华法林剂量(5.29±0.81mg)+AG型(3.10±1.23mg)高于AA型(3.00±1.14mg)(P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)。CYP2C91075A/C杂合体组达稳定剂量—效应关系的时间比CYP2C91075AA纯合体组延长约11天。CYP2C91075AC杂合体组华法林治疗初始阶段出血的发生率显著高于CYP2C91075AC纯合体组；VKORC1—1639 GG+AG型达稳定剂量—效应关系的时间较AA型长约11.7天，INR值升高；三组间华法林治疗初始阶段出血的发生率无显著差异。
3、Pearson相关分析显示：年龄与华法林剂量呈负相关(r=-0.198，P<0.001)，体表面积与华法林剂量呈正相关(r=0.190，P=0.001)，协方差分析显示：男女性别间、华法林不同应用指征间华法林维持剂量无显著差异(P>0.05)。
4、老年组华法林维持剂量(2.91±1.01mg)低于成年组(3.24±1.13mg)，差异有统计学意义(P<0.05)；INR(1.89±0.23)值小于成年组(2.48±0.46)，差异有统计学意义(P<0.05)；抗凝初始阶段抗凝过量及出血的发生率增高(P<0.05)；
5、采用多元逐步回归得出有关华法林稳定剂量的方程： Dose=[1.162+0.0025×身高(cm)+0.0051×体重(kg)-0.272(CYP4502C91075C/A)+0.226(VKORC1—1639A/G)-0.004(年龄)]2，R=0.823，R2adj=0.671。
结论：
1、两种基因型分布符合Hardy—Weinberg遗传平衡定律，与文献报道一致。
2.年龄、体表面积、基因型对于华法林维持剂量有显著影响；性别、华法林应用指征等因素对华法林平均维持剂量无影响。
3.与野生型相比，CYP2C91075突变型的华法林维持量、抗凝效果、达稳态时间有显著差异；与野生型相比，VKORC1—1639突变型的华法林维持量、达稳态时间有显著性差异。
4.年龄是影响华法林维持剂量及抗凝效果的重要因素，老年人应用华法林更应谨慎。
5、采用多元逐步回归得出华法林维持剂量的应用公式。
6、推荐患者服用华法林的服药流程。