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H2A.Z是真核生物中序列高度保守的组蛋白变体，缺失H2A.Z导致酵母的生长缺陷，以及果蝇、小鼠的胚胎致死。研究表明H2A.Z在基因转录与复制，DNA修复，基因组稳定性等多种生命过程中发挥关键作用。芽殖酵母H2A.Z通过染色质重构复合物SWR1的催化整合进入染色体，哺乳动物细胞中SWR1称为SRCAP与Tip60复合物。SWR1/SRCAP通过利用水解ATP的能量，催化H2A.Z-H2B替代核小体中的H2A-H2B;同时，H2A-H2B随着H2A.Z-H2B进入核小体而同时移出核小体。芽殖酵母的SWR1复合物利用Swc2亚基特异性地结合H2A.Z-H2B亚基，对于体内H2A.Z整合入核小体与体外H2A.Z替代H2A是必不可少的。Swc2在高等真核生物中的同源蛋白YL1也能够特异识别H2A.Z。 除了YL1/Swc2，H2A.Z-H2B也能被其他H2A.Z组蛋白伴侣或者SWR1/SRCAP复合物的其他组分特异识别。比如经典的组蛋白伴侣NAP1与FACT，以及来源于芽殖酵母的Chz1，来源于哺乳动物的Anp32e。SWR1的催化亚基Swr1-Z同样特异结合H2A.Z，但并不参与H2A.Z替换的中心过程。YL1/Swc2特异识别H2A.Z的分子机制及其生物学意义还不清楚。 本研究的主要内容包括:一、测定了YL1的N端区域（YL1-Z，也称为H2A.Z结合区域）与H2A.Z-H2B二聚体所形成的复合物晶体结构（分辨率1.9(A)）。该结构显示，YL1-Z通过一种马鞭型结构包裹H2A.Z-H2B，并与H2A.Z延伸的C端α螺旋以及H2B的疏水区域进行相互作用。体外实验结果证明H2A.Z-H2B的L2区域，超酸性区域、以及延伸的C端α螺旋是实现YL1-Z优先识别H2A.Z-H2B的分子基础。H2B的疏水区域是FACT、Swr1、Anp32e等H2A.Z组蛋白伴侣共同识别的保守区域。二、通过比较YL1-Z复合物结构与H2A.Z核小体的结构，我们推测YL1-Z阻碍了H2A.Z-H2B与其他组蛋白以及DNA发生相互作用，因此YL1-Z可以调控核小体组装。核小体的体外组装表明YL1可以促进H2A.Z核小体的形成，凝胶阻滞分析(EMSA)表明YL1可以防止H2A.Z-H2B与DNA形成聚积物，上述结果说明YL1具有组蛋白伴侣功能。 除此之外，复合物的竞争性凝胶层析实验表明，Swc2-Z可以竞争性地结合已经与Chz1-Z及Swr1-Z结合的H2A.Z-H2B。动力学模拟实验结果表明，与包括Chz1及Swr1-Z在内的其他H2A.Z结合蛋白相比，YL1-Z与H2A.Z-H2B的相互作用具有更高的亲和力，这意味着H2A.Z-H2B可能从Chz1传递到Swc2并组装进入核小体。 综上所述，本研究报道了YL1-Z与H2A.Z-H2B进行相互作用的结构基础，揭示了一种特殊的H2A.Z的识别机制。结果表明YL1-Z/Swc2-Z对于H2A.Z替换染色质中的H2A具有决定性作用。