【摘 要】
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癌细胞扩散转移是导致癌症患者高死亡率的主要原因。细胞外基质的组成、结构以及机械特性均会影响到肿瘤细胞的繁殖、形态以及转移情况。在细胞外基质的机械特性中,基质刚度是影响癌细胞扩散转移十分重要的因素。目前,传统基质刚度相关的体外肿瘤转移模型大多是以静态培养的方式,与体内动态物理微环境有较大差异。本文将不同刚度的纤维—凝胶混合支架与生物微器件结合得到仿细胞外基质刚度的肿瘤转移微器件,探究基质刚度对癌细胞
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癌细胞扩散转移是导致癌症患者高死亡率的主要原因。细胞外基质的组成、结构以及机械特性均会影响到肿瘤细胞的繁殖、形态以及转移情况。在细胞外基质的机械特性中,基质刚度是影响癌细胞扩散转移十分重要的因素。目前,传统基质刚度相关的体外肿瘤转移模型大多是以静态培养的方式,与体内动态物理微环境有较大差异。本文将不同刚度的纤维—凝胶混合支架与生物微器件结合得到仿细胞外基质刚度的肿瘤转移微器件,探究基质刚度对癌细胞的形态、增殖及转移等方面的影响,为体外细胞培养、肿瘤转移及药物筛选等研究提供了动态微环境及科研平台。（1）设计仿细胞外基质刚度的肿瘤转移微器件结构。首先对微器件整体结构进行设计,结构包含三条通道、细胞培养池以及微柱。细胞培养池由中间通道连接,装载混合支架,以便癌细胞接种、生长繁殖,两侧通道为细胞转移通道,培养池两侧的微柱结构用于细胞胶原混合溶液灌注过程中的位置限定。对芯片进行三维建模,利用有限元仿真优化微器件的结构,仿真显示两个不等间隙圆形微柱结构对胶原封装的效果更好,在细胞胶原溶液灌注过程会在微柱间形成连续稳定的空气-胶原界面,不会外溢到侧通道,并且在通入趋化因子溶液后,芯片内部呈现出良好的趋化因子浓度梯度,便于控制细胞转移方向,培养池中的多孔介质区域可以使细胞生长在低速稳定的三维环境中。（2）制作不同刚度的混合支架。调整静电纺丝机打印参数获得纤维支架,利用等离子体灰化仪对纤维支架进行亲水改性,并用液形分析仪进行测试。结果显示对纤维支架进行亲水改性后,水凝胶对纤维支架的浸润性得到提升,两种浓度的水凝胶分别提高了70.94%和59.39%。制作混合支架成型SU-8模具,将不同浓度配比的水凝胶溶液分别通入模具中的纤维支架孔隙内,经紫外光聚合后获得两种混合支架。利用原子力显微镜对上述两种混合支架的刚度（以弹性模量表征）进行测试,结果分别为19.73k Pa和1.13k Pa,该纤维-水凝胶混合支架符合体内癌变组织和正常组织的细胞外基质刚度。（3）制作肿瘤转移微器件并完成流体实验及细胞培养实验。利用MEMS干法刻蚀及浇注工艺制作PDMS结构片,将混合支架放在培养池内,与盖片键合得到完整微器件。在芯片内部完成胶原预聚溶液灌注实验以及墨水扩散实验,实验结果显示,不等间距微柱可以有效地封装胶原溶液,保证不发生外溢,微器件内部墨水扩散形成稳定的浓度梯度。利用该微器件进行细胞培养实验,培养过程中微器件无毒无害,实验表明载有癌变刚度基质的微器件中细胞出现更多的伪足,表现出更强的转移性。
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