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许多药物在临床应用中疗效令人满意,但同时其自身的不良反应也不容忽视。如非甾体类抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs),是具有强效的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用,临床应用十分广泛,仅次于抗感染药物的第二大类药[1]。尽管其疗效很好,但是胃肠道严重的不良反应,乃至出血的可能,增大了其应用中潜在的危险性,进而限制了该药的应用范围。因此,消除或降低胃肠道不良反应的发生,已经成为近年来国内外开发新型非甾体类抗炎药的一个基本出发点,这促使人们把目光集中到了对该类药物的结构改造上,合成其前体药物就是一个常用的方法[2]和研究的热点。
所谓的前体药物,它的定义是如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物,在体外没有或很少有活性,但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时,则称原来的药物为母体药物(parentdrug),修饰后得到的化合物为前体药物,简称前药(prodrug)[3]。
前药设计主要是基于如下考虑:增加药物代谢的稳定性,消除或降低药物的副作用、毒性以及不适气味,改变溶解度以更好地适应剂型的需要,提高药物的生物利用度,强化药物作用的靶向性和药物作用的选择性,以便更充分地发挥母体药物的固有疗效,达到治病救人的目的等。
前药设计对新药的研究、生产和应用都具有十分重要的意义,并且一直是药学领域的热点课题。由于其具备投资少、周期短、风险小和成功率高的特点,因此,是新药开发中常用的方法之一,也特别适合我国的国情。
前药制备通常使用的方法是将某些具有生物活性功能的药物和具有酸碱结构(包括lewis酸碱)的药物,在一定条件下经过化学反应成盐、成酯或成酰胺等,特别是利用维生素B6和其他药物合成新的化合物的方法来开发新药,近年来深受人们的重视。
有文献报道[4,5],利用维生素B6的结构基础,改造和合成新的化合物,已被证实是一个有效的发展具有生物活性和功能分子的方法,并已开发出诸如解热、镇痛、抗炎、抗风湿药[6],抗癌药[4],治疗心血管及相关疾病药[7],防治高脂血症和动脉粥样硬化药[8]等多种维生素B6化合物药品。
由于利用维生素B6对其它药物进行结构修饰合成新的化合物时,大多数情况下,可以根据需要,有针对性把新化合物设计成对非作用目标部位稳定、在某些特定靶组织或细胞中定位释放出母体药物、改变给药方式或途径的前药,以达到增加药物代谢稳定性、延长作用时间、提高药物作用的选择性及疗效等目的。这样,药物相关的不良反应,如有些药物对胃肠道的刺激和组织损害作用等,也会因此明显减少或消失,进而增加了母体药物治疗疾病的适宜人群。
本课题研究就是要利用维生素B6所具有的特殊结构,即吡啶环上的碱性氮原子与某些药物含有的酸性基团进行成盐反应,合成新的维生素B6盐类化合物,制备成前药,设想通过酶的作用或化学环境差异使其在特定靶点部位分解,释放出母体药物,以更好地发挥这些母体药物的优势,并把用维生素B6与其他药物合成新的化合物设计前药的工作向前推进一步,为新药的设计与开发做一些有益的尝试。
目的:设计、合成维生素B6盐类化合物,探索并优化用维生素B6与其它药物进行成盐反应,制备前体药物所需的药物合成方法。
方法:根据维生素B6的结构特点,利用其吡啶环上的氮原子分别与阿魏酸、阿司匹林、对氯苯氧异丁酸、吲哚美辛、烟酸、牛磺酸和半胱氨酸结构中的酸性基团在一定的条件下,发生化学反应,合成新的维生素B6盐类化合物,即在不改变这些药物基本结构的情况下,用维生素B6对这些药物进行结构修饰。
研究中共设计了7个目标化合物,通过查阅文献和实验的方法确定其各自的合成路线,以及发生反应的最佳条件如溶剂选择、温度高低、时程长短等。
根据确定的合成路线及优化的反应条件对所设计的7个目标化合物进行合成。
结果:实验合成了7个目标化合物,这些所合成的化合物在提纯后经过熔点测定、元素分析、质谱鉴定等方式确定了各自都是一种新物质,并进一步确定了新物质的结构,为下一步开展药理实验提供了物质基础,也验证了所设计的合成路线是合理的。
结论:依据前药原理,利用维生素B6吡啶环上的氮原子与某些药物含有的酸性基团进行成盐反应合成新的维生素B6盐类化合物,在方法上是可行的。
本课题所采用的药物合成方法,原料来源充足,操作过程简便,产物后续处理容易。
建立了一套新的维生素B6与其它药物成盐反应安全、经济、可靠的实验基础,为以后这方面的研究和工业化应用提供了借鉴。
同时,充分地说明了维生素B6是用于对其它药物进行化学结构修饰的理想药品。