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本研究围绕肝炎，一方面，建立了一个与临床肝炎的发病机理相似的免疫性的肝损伤的新模型，初步探讨了其病理特点和发病机理；另一方面探讨了CPU Ⅱ2对CCl4所致肝损伤和肝纤维化的影响。
本研究第一章主要研究了LacBSA致小鼠免疫性肝损伤动物新模型的建立、病理特点及机制探讨。我们在第一节中，我们将乳糖(Lactose)结合到牛血清白蛋白(BSA)上得到了具有肝靶向性的抗原-乳糖化的牛血清白蛋白(LacBSA)。随后又分别在BSA和LacBSA上标记了异硫氰酸荧光素(FITC)，与HTC-BSA相比，FITC-LacBSA的血清清除率更为缓慢。我们又检测了FITC-LacBSA在心、肝、脾、肺、肾等脏器中的分布情况，发现FITC-LacBSA更加集中分布于肝脏。因此，我们认为LacBSA是合适的具有肝靶向性的潜在抗原。在合适的致敏条件和攻击剂量下，攻击后18h模型小鼠血清中的转氨酶(ALT，AST)、组织中的丙二醛(MDA)和碱性磷酸酶(AKP)都显著的升高，而血清中的AKP和组织中的超氧化物歧化酶(SOD)均显著的降低，其他的指标则无显著变化。这种显著变化在C57BL/6小鼠上表现更为明显。LacBSA所致小鼠肝损伤的病理组织学研究表明，肝细胞的坏死和淋巴细胞的浸润是该肝损伤的重要特征。
在第一章的第二节中，我们又进一步的探讨了外周淋巴细胞在该模型中的作用及其机制。结果发现，攻击前给小鼠进行脾切除手术可显著的降低模型小鼠攻击后18h血清中ALT的水平。应用胶原酶灌流分离小鼠的肝细胞(HC)和非实质细胞(NPC)，然后将脾细胞(SPC)或N—PC分别与HC共培养或应用Transwell系统进行隔离培养来观察淋巴细胞对肝细胞的杀伤作用，发现6h的SPC和12h的NPC共培养对HC的杀伤显著强于隔离培养，表明SPC/NPC可通过液性因子杀伤HC，而两种细胞的直接接触更可增强其对HC的杀伤作用。肝脏组织中的Fas mRNA水平和脾细胞中的FasL mRNA水平在攻击后6h均上调。Fas mRNA水平在18h仍维持较高水平，而脾细胞中FasL mRNA在十二小时后逐渐下降，肝组织中的FasL 恰好在12h时上调。这些结果在LacBSA所致的免疫性肝损伤模型中，浸润的外周淋巴细胞对肝细胞的杀伤作用主要通过细胞与靶细胞的直接接触实现的，并且可能与Fas/FasL途径有关。
本文的第二章探讨了NO供体型齐墩果酸衍生物(CPU Ⅱ2)对CCl4所致肝损伤和肝纤维化的改善作用与机理的初探。齐墩果酸(Oleanolic acid，OLA)广泛存在于植物界，临床上用于治疗慢性肝炎、肝硬化及恶性肿瘤等。该药价格低廉，使用安全，但生物利用度较低。本论文根据NO在细胞凋亡过程中所具有的独特作用，选择NO供体型OLA衍生物，希望它们能特异性地转运至肝脏后，经酶或非酶作用释放OLA及不同浓度的NO，发挥保肝作用或特异性诱导肝星状细胞调亡的作用，为发现机制新颖、疗效确切、毒副作用低的新型肝病药物打下坚实的基础。
本章第一节探讨了CPUⅡ2对CCl4所致急性肝损伤的影响。在体外培养条件下，我们发现CPU Ⅱ2能持续释放低浓度的NO。在CCl4所致急性肝损伤中CPU Ⅱ2能剂量依赖性的发挥对肝损伤的保护作用，给药组血清中ALT水平较模型组和OLA对照组明显降低。CPU Ⅱ2的肝保护作用明显高于OLA，这说明除了OLA，低浓度的NO也在其中发挥了肝保护作用。因此，我们接下来探讨了NO的保护作用并不是通过对淋巴细胞的抑制发挥作用的，而是通过抑制巨噬细胞释放炎症因子来实现的。体外实验表明，CPUⅡ2能显著抑制LPS刺激后巨噬细胞释放高浓度NO和表达TNF—α的能力。体内实验也证实给药组血清中的TNF—α较模型组和OLA对照组明显减少。本章第二节探讨了CPU Ⅱ2对CCl4所致小鼠肝纤维化的保护作用。CPUⅡ2能显著改善CCl4所致肝纤维化血清中ALT、AST、Hyp、T/P和TNF—α水平。病理组织学研究表明，CPU Ⅱ2干预后肝细胞坏死和淋巴细胞浸润明显轻于模型组和OLA组，Masson胶原染色显示胶原沉积也低于模型组和OLA组。分离肝纤维化小鼠肝实质细胞和非实质细胞后，用Hochest染色发现CPU Ⅱ2组肝细胞凋亡低于模型组和OLA组，而且非实质细胞中SMA—α的表达也低于模型组和OLA组。