【摘 要】
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髓系细胞对于人体免疫功能的形成至关重要,独立生长因子1（GFI1）在维持髓系细胞正常发育中具有重要作用,其功能失调会导致各种不同的髓系疾病,比如骨髓增生异常综合征（MDS）、严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）等,但GFI1对髓系发育的影响尚未明晰,因此研究它对髓系发育的影响对于完善GFI1调控造血发育网络,进一步理解GFI1相关髓系疾病的发生发展以及为临床治疗提供新方法具有重要意义。斑马鱼是研究
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髓系细胞对于人体免疫功能的形成至关重要,独立生长因子1（GFI1）在维持髓系细胞正常发育中具有重要作用,其功能失调会导致各种不同的髓系疾病,比如骨髓增生异常综合征（MDS）、严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）等,但GFI1对髓系发育的影响尚未明晰,因此研究它对髓系发育的影响对于完善GFI1调控造血发育网络,进一步理解GFI1相关髓系疾病的发生发展以及为临床治疗提供新方法具有重要意义。斑马鱼是研究早期血液发育的理想模式生物,哺乳动物的Gfi1在斑马鱼中的同源基因有两种:gfi1aa和gfi1ab。本研究将以斑马鱼为模型探究Gfi1aa和Gfi1ab对髓系发育的影响。首先检测了gfi1aa对胚胎期髓系发育的作用,发现gfi1aa突变体中性粒细胞数量增加,接着通过遗传学和分子生物学等方法探讨了Gfi1aa影响胚胎期中性粒细胞的调控机制,发现Gfi1aa通过抑制cebpa的表达来维持中性粒细胞的正常发育。为了进一步研究gfi1aa突变体病理进程,检测gfi1aa斑马鱼突变体成鱼血液表型,发现骨髓增生异常,外周血的血细胞比例失衡,并且症状随着时间加重,这些症状与人MDS患者表型相似。然后检测了gfi1ab对髓系发育的影响,发现gfi1ab缺失不影响髓系发育。最后检测了gfi1aa/gfi1ab敲除对髓系发育的影响,发现gfi1aa和gfi1ab双突变体中性粒细胞数量减少,巨噬细胞数量增加,类似人SCN患者表型。综合以上数据,本研究一方面揭示了Gfi1aa通过抑制cebpa来维持中性粒细胞正常发育这一调控机制,同时构建了一种新的斑马鱼MDS样疾病模型,另一方面发现了gfi1aa和gfi1ab共同调节髓系细胞发育过程,二者同时敲除类似人SCN患者表型。这些结果加深了对GFI1调控髓系发育的认识,其相关疾病模型将有助于开发GFI1相关髓系疾病的潜在治疗方法。
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