【摘 要】
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随着我国人口老龄化的加剧阿尔茨海默病(AD)给社会造成的负担与日俱增，到目前为止尚无有效预防和治疗该病的方法。鉴于该病不可逆转的特点，从疾病的起因上探索AD的发病机制，寻找
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随着我国人口老龄化的加剧阿尔茨海默病(AD)给社会造成的负担与日俱增，到目前为止尚无有效预防和治疗该病的方法。鉴于该病不可逆转的特点，从疾病的起因上探索AD的发病机制，寻找AD的早期生物途径对其进行有效干预，成为下一阶段的研究重点。
沿着这一思路，我们发现血红素代谢途径与阿尔茨海默病之间存在紧密的关联：已知细胞内tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的特征性病理表现，AD患者普遍表现为血红素加氧酶1(heme oxygenase1，HO-1)高表达，并且HO-1高表达与tau蛋白病理在AD患者脑中的空间分布具有共定位的特点。本研究中，我们通过建立一种新型转基因小鼠实现HO-1在体内的高表达，来研究HO-1与tau蛋白聚集的关系。在该模型中，我们通过分析脑组织的形态学改变和不溶性tau蛋白的表达水平，发现HO-1长期过表达能够明显促进小鼠脑中tau蛋白的聚集。此外，我们首次在体内实验中证明了HO-1高表达能够增加脑铁含量以及促进tau(ser199/202/396)位点的磷酸化。进一步，我们在HO-1稳定转染的N2a细胞中证明了HO-1可能是通过铁诱导tau蛋白的过度磷酸化。
本研究表明HO-1长期过表达能够促进tau蛋白聚集，其可能的机制为HO-1过表达造成了铁累积，进而激活了tau蛋白的磷酸化途径。该研究为目前未知的tau蛋白病理的发生机制提供了一种可能的解释，为AD的早期发病机制提供了一条新的线索，更重要的是，由于血红素加氧酶1的可调控性，使其有可能成为对AD进行早期干预的新型作用靶点。
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