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肿瘤仍以综合治疗为主,化疗是治疗肿瘤的主要方法之一。在肿瘤化疗治疗的过程中发现在使用某种抗癌药物延长对癌症病人的治疗的同时导致了病人对多种抗癌药物产生获得性耐药,这就是所谓的多药耐药(MDR)。而临床上越来越严重的肿瘤多药耐药性问题是导致肿瘤化疗失败的重要原因。寻找高效低毒、对多药耐药肿瘤有效的合成类抗肿瘤药物已成为当前抗肿瘤药物研究领域的热点。鬼臼毒素(podophyllotoxin)是一种具有显著的抗肿瘤作用和抗病毒作用的芳基四氢萘木脂素。因其具有毒副作用,自二十世纪五十年代起人们对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰工作。一些鬼臼毒素衍生物具有显著的抗肿瘤活性,其中的依托泊苷(etoposide,VP-16)和替尼泊苷(teniposide,VM-26)等己成为目前临床上广泛使用的抗癌药物。然而,这类化合物还存在水溶性低、获得性耐药、骨髓抑制和严重的胃肠道反应等缺点,促使人们寻找新的鬼臼毒素衍生物。用非糖结构代替依托泊苷的C-4位糖基被证明能够显著地克服依托泊苷所导致的抗药性。C-4位的非糖结构可以通过氧、硫、氮原子来连接。一般而言,以氧原子连接的衍生物(醚类、酯类)和以硫原子连接的衍生物(硫醚)大多无活性,它们与以氮原子连接的衍生物相比活性低。4β-氮取代鬼臼毒素衍生物对多种人类癌细胞株显示出比依托泊苷还要高的抗癌活性。为了获得更好的治疗药物,其衍生物NK611、NPF、GL331和TOP53作为抗肿瘤新药已进入临床研究。本文在分析了鬼臼毒素类化合物的构效关系的基础上,为了获得更为高活性且具有抗多药耐药活性的抗肿瘤新药,我们合成了一系列新的4β-氮取代鬼臼毒素衍生物。将4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素与醇类及胺类化合物以马来酸为桥连接合成了10个鬼臼毒素衍生物；将4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素与醇类及胺类化合物以丁二酸为桥连接合成了9个鬼臼毒素衍生物；将4β-叠氮-4-脱氧鬼臼毒素与炔类化合物反应合成了6个含有1,2,3-三氮唑的鬼臼毒素衍生物。本文共合成了29个终产物,其中28个化合物为未见报道的新化合物,并用MS、1HNMR确证了它们的结构,用MTT法和SRB法筛选这些新化合物的体外抗肿瘤活性。其中某些衍生物的体外抗肿瘤活性高于依托泊苷,某些衍生物的体外抗多药耐药活性高于依托泊苷。我们认为由本论文合成的这些4β-氮取代鬼臼毒素衍生物具有前景的结果,会使它们成为进一步合成和评价此类衍生物的参考。