【摘 要】
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Wnt/β-catenin信号通路在进化中高度保守。在胚胎发育过程中,其在细胞分化、增殖、迁移等过程中发挥着关键作用。在成体组织中,其对成体干细胞自我更新能力的维持、组织的损伤修复发挥着重要的作用。Wnt信号的失调不但对肿瘤的发生至关重要,而且对晚期肿瘤的转移形成起到了关键作用。因此,Wnt信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤药物靶点。本课题的主要研究目标是系统性寻找参与Wnt信号通路的重要调控分子。
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Wnt/β-catenin信号通路在进化中高度保守。在胚胎发育过程中,其在细胞分化、增殖、迁移等过程中发挥着关键作用。在成体组织中,其对成体干细胞自我更新能力的维持、组织的损伤修复发挥着重要的作用。Wnt信号的失调不但对肿瘤的发生至关重要,而且对晚期肿瘤的转移形成起到了关键作用。因此,Wnt信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤药物靶点。本课题的主要研究目标是系统性寻找参与Wnt信号通路的重要调控分子。本课题结合Wnt/β-catenin信号通路报告细胞系和CRISPR/Cas全基因组筛选技术,通过两轮筛选及生物信息学分析,寻找参与Wnt信号通路下游调控的信号分子。为了进一步验证筛选结果,选取多个筛选基因,并将其逐个在报告细胞中敲除。在基因敲除后的报告细胞内,通过RT-QPCR技术检测Wnt下游基因Axin2 mRNA的表达,通过WB技术检测β-catenin蛋白的表达,进而验证筛选得到的基因是否对Wnt信号通路的调控起到关键作用。第一轮筛选富集了460个基因,其中已知的Wnt信号分子占3.5%,第二轮富集了29个基因,已知的Wnt信号分子占20.7%。表明我们第二轮筛选更有效的富集了与Wnt信号通路相关的基因。该两轮文库的筛选,鉴定出APC、CSNK1A1、SKP1、CUL1、GSKIP、DKKL1、IFI44L、KCNC2和NOT7共9个负调控Wnt信号通路活性的基因。其中,APC、CSNK1A1、SKP1、CUL1、GSKIP和DKKL1基因可以负调控Wnt信号通路已有文献报道。IFI44L、KCNC2和NOT7对Wnt信号通路的负调控作用则没有任何相关报道。研究结果表明,基于CRISPR/Cas的全基因组遗传筛选和报告基因技术相结合,可以广泛用来研究参与不同信号通路调控的基因,以回答任何可应用表型分离的生物学问题。此次研究发现了3个从未被报道的与Wnt信号通路相关的基因(IFI44L,KCNC2和NOT7)。到目前为止,其具体的作用机制仍在研究。
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