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N-亚硝基化合物是环境中广泛存在的一类致癌剂,主要包括N-亚硝胺和N-亚硝基脲。N-亚硝胺普遍存在于腌肉、泡菜、熏烤食品和香烟等燃烧过程中,它还能在体内通过胺的亚硝化而生成。N-亚硝基脲类是临床上用于治疗脑肿瘤、霍奇金病、黑色素瘤的重要抗癌药物,但具有基因毒副作用,能导致二次癌症的发生。对N-亚硝基化合物的形成和分解机理以及其结构与致癌作用的相互关系的研究具有重要的理论和实际意义。
本论文利用量子化学计算方法从理论上对N-亚硝基化合物的的形成和分解机理以及其结构与致癌作用的相互关系进行了研究。
1.二甲基亚硝胺(NDMA)的形成机理研究
利用密度泛函理论方法(DFT)在。B3LYP/6-311+G(d,p)水平上对在不同条件下NDMA的形成过程中的反应物,过渡态,中间体和产物进行几何结构的全优化,同时在更高的方法,如CCSD,CBS-QB3上对各驻点的优化结构进行了单点能的计算,得出了各驻点的相对能量和反应的活化能。计算结果表明在酸性条件下经过N2O3的间接途径是NDMA形成的主要途径；在碱性条件下,CO2和羰基化合物能催化DMA与ONO-的反应；ONONO2以一步机理亚硝化DMA。
2.二甲基亚硝胺和氯乙基亚硝基脲的分解机理研究
利用DFT-B3LYP和MP2方法在6-311+G(d,p)水平上对N-羟甲基甲基亚硝胺(HMMA)和N-乙酰氧甲基甲基亚硝胺(AMMN)以及氯乙基亚硝基脲(CENU)的分解过程中的反应物,过渡态,中间体和产物进行几何结构的全优化,计算振动频率和能量。计算结果表明HMMN可以通过异构化和逆烯反应两步发生分解,而AMMN的转化包括氢的迁移和偶联反应两步。CENU在气相中主要以α裂解机理进行分解,而在溶液中则经过β取代分解。
3.亚硝基脲的结构与致癌活性的关系研究
以DFT-B3LYP方法,在6-31G(d,p)和6-311+G(d,p)基组上分别对26种环己基氯乙基亚硝基脲(CCNUs)和28种亚硝基脲的分子结构进行全优化,得到了各亚硝基脲的量子化学参数,利用SPSS软件建立了亚硝基脲的分子结构与毒性之间的定量关系模型。结果表明,CCNUs的LD10可以由分子偶极矩、分子体积、前线轨道能量差、羰基氧上的原子电荷以及酰胺键的键长来预测；亚硝基脲的LD50可以由以羰基碳为中心的四原子的二面角、羰基碳和氧上的原子电荷以及设定的β位活性值描述；亚硝基脲TD50与亚硝基和胺基上的原子电荷线性相关。
本论文对二甲基亚硝胺的形成与分解、氯乙基亚硝基脲的分解以及亚硝基脲的QSAR模型的研究,可为环境保护、癌症的化学预防和新一代亚硝基脲类抗癌药物的研发提供理论指导。