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川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)是常用中药川芎中的主要活性成分,具有抗血栓、扩张小动脉,改善微循环作用。其注射剂、口服片剂已广泛用于临床治疗缺血性脑血管疾病,但口服生物利用度低(10％-30％),静脉注射给药消除极快,需多次长期给药。为了使TMP在单次给药后能维持稳定血药浓度,本课题以TMP为模型药物,以微乳为载体,EVA膜为控释膜制备了一种新型经皮给药系统(TMP-O/W-EVA-TTS),并进行了体内外评价。
根据伪三元相图进行了处方筛选,得到最优处方如下:以肉豆蔻酸异丙酯(8％)为油相;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(24％)为表面活性剂,聚甘油油酸酯(8％)为助表面活性剂,Azone(1％)为促渗剂,其余为蒸馏水。微乳中TMP含量为1％,测得微乳平均粒径为23.5±3.6 nm,在室温下2个月内稳定性良好。以EVA(VA含量为19％)为控释膜,铝塑复合膜为背衬材料,用热压法制备了TMP-O/W-EVA-TTS。
体外透皮实验结果表明:与TMP水饱和溶液(J=68.5±6.0μg/cm2·h)及TMP-PSA-TTS(J=20.0±1.2μg/cm2·h)相比,TMP微乳及TMP-O/W-EVA-TTS(JTMP-O/W=330.8±37.6μg/cm2·h,JTMP-O/W-EVA-TTS=164.2±37.4μg/cm2·h)均能提高TMP的透皮速率。
以SD大鼠为模型动物,进行了TMP-O/W-EVA-TTS的药物动力学研究。与TMPH溶液静脉注射给药(t1/2=0.44 h,MRT=0.63 h)相比,TMP-O/W-EVA-TTS经皮给药后t1/2及MRT均明显延长(t1/2=9.34 h,MRT=13.50 h);与TMP-PSA-TTS经皮给药(Cmax=0.3μg/mL,AUC=3.4μg/mL·h)相比,大鼠血浆中TMP的Cmax及AUC明显增大(Cmax=1.1μg/mL,AUC=14.1μg/mL·h);TMP-O/W-EVA-TTS单次给药后相对生物利用度和绝对生物利用度为412.1％和65.5％。
综上所述,TMP-O/W-EVA-TTS既保留了液态微乳对药物溶解度大、扩散速度快的优点,又通过加入EVA膜解决了液态微乳用作经皮给药载体的实际应用问题。