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Viylogous aldol(VA)反应是一类基于“插烯规则”发展的羟醛缩合反应。与aldol反应相比,VA反应具备更高的合成效率,在实现一个碳碳单键链接和两个手性中心构建的同时,还引入了一个碳碳双键,为VA产物的进一步修饰奠定了基础。近二十年,随着asymmetric Vinylogous Mukaiyama aldol(AVMA)反应的蓬勃发展,该反应被广泛应用于天然产物的全合成中。2004年,Kobayashi等人首次报道了基于手性Evans辅基远程诱导的AVMA反应,立体专一地得到绝对立体化学确定的anti构型的AVMA产物。为进一步研究这一领域,我们应用具有双齿配位能力的醛实现了AVMA反应非对映选择性的调控:(1)以乙醛酸乙酯为底物,通过Ag(Ⅰ)-Lewis酸的添加,可以高产率、立体专一地得到绝对立体化学确定的non-Kobayaslli anti构型的AVMA产物;(2)以具有双齿配位能力的芳香醛为底物,首次实现了绝对立体化学确定的单一Kobayaslli syn构型的AVMA产物。通过计算化学研究,提出了各反应的机理过程,为该反应的进一步发展奠定了理论依据。
1972年,Kupchan等人从生长在埃塞俄比亚和肯尼亚的卵叶美登木或称齿叶美登木的根茎和果实中首次分离得到美登素,其又被称作美坦生、美登新等。体内实验表明,其对小鼠S180、L1210、P388、B16黑色素瘤、Lewis肺癌和W-256等移植性肿瘤均有抑制作用,可作为潜在的抗癌药物;在结构上,美登素是一个19元大环内酰胺化合物,右侧片段包含7个连续的手性中心和罕见的6元碳酸酯结构,极具合成意义。以该家族天然产物N-methylmaysenine作为目标分子,基于我们发展的1,3-dithiane取代的脂肪醛参与的AVMA方法学,不仅实现了右侧片段连续手性中心的高效构建,而且可以通过改变AVMA反应条件实现其手性中心立体化学的控制,为该家族天然产物结构多样性合成奠定了基础。之后,应用我们课题组前期发展的ene-diene RCM方法学作为关环策略实现了N-methylmaysenine的全合成。
1995年,McApline等人首次从微生物strain AB2199J-103的代谢产物中分离得到NFAT-68,研究表明该天然产物对依赖于NFAT的转录过程具有较好的抑制作用,其IC50值小于1μg/mL,而且没有发现显著的细胞毒性,可作为潜在的免疫抑制剂药物。基于我们发展的具有双齿配位能力芳香醛参与的AVMA方法学,实现了该天然产物手性中心的高效构建,并确定了其相对立体化学。通过不同手性Evans辅基的调控,最终实现了天然产物NFAT-68和其对映异构体的全合成,期望通过进一步生物活性研究确定该天然产物的绝对立体化学。
2008年,Hentschel和Bringmann等人首次从菲律宾宿务岛沿岸一种橘红海绵中的海洋放线菌SPE10-1的次级代谢产物中分离得到cebulactam A1和cebulactam A2。在结构上,eebulactams A1和A2是一类含有氧桥结构的13元内酰胺化合物,环上的每一个碳原子均被官能团化,导致该分子含有极大的环张力,极富合成挑战。我们发现cebulaetams A1和A2与NFAT-68、Q-1047家族天然产物、ansaethemne和tetrapetalone A-D具有紧密的生源关联。基于我们发展的具有双齿配位能力芳香醛参与的AVMA方法学,实现了cebulactams A1和A2连续手性中心的高效构建,进而探索了该生源假说。