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蛋白质是生命活动中一类极其重要的大分子，蛋白质生物功能的执行与其特有的天然态空间结构密切相关。在特定条件下，蛋白质的错误折叠，不仅会导致其特定生物功能的丧失，甚至会形成稳定的淀粉状纤维聚集。研究表明，这种纤维状聚集同很多神经退行性疾病有关，如疯牛病、老年痴呆症和帕金森氏病等。后来研究表明，蛋白质的聚集并不局限于和疾病密切相关的20余个蛋白，几乎所有的蛋白质在特定的条件下都会发生淀粉状纤维聚集。但是由于蛋白质折叠和聚集过程的复杂，其相关物理机制至今仍不清楚。 近年来，人们发现在蛋白质的聚集同其空间结构上的特定的序列片断密切相关，目前己报导的致病蛋白中的相关短肽均可以发生淀粉状纤维聚集。对这些较短序列片断的研究，在一定程度上简化了复杂性。近来，很多研究集中在这类短肽上，分析结构与相互作用以寻找影响聚集的关键因素。同时，短肽的研究还具有非常重要的应用前景，如药物设计、药物输运、纳米材料制备等。此外，而且对于短肽来说，随着合成技术的逐渐成熟，定点突变非常容易获得，这样也使得以短肽作为模型的时候对局部信息如相互作用等的研究可以更容易细化。因此，集中在相关短肽的研究越来越受到人们的关注。 在本文中，我们主要是针对几种典型的模型短肽，分别研究了不同环境下，短肽的聚集动力学和短肽局域构象的转变，试图找出其折叠和聚集的物理机制，为揭示相关重大疾病的致病机理提供理论依据。 首先，我们针对酵母prion蛋白Sup35p中和其纤维化聚集密切相关的短肽序列GNNQQNY的聚集动力学进行了较为详尽的研究。研究发现，该短肽的聚集有着明显的浓度依赖性，聚集临界浓度为0.3mg/ml。同时不同浓度的短肽溶液中聚集的形态也有着明显的差异。根据实验结果，我们认为该聚集过程符合成核凝聚的机制。浓度过小低于临界浓度的样品完全不会发生聚集;浓度较小的样品成核的速度较慢，生长过程后形成细长的纤维;浓度较大的样品，成核的速度较快，迅速的形成纤维，并且纤维之间会聚集成束。我们还发现，在加入一定浓度NaCl的短肽样品中，聚集比较容易发生。NaCl会对短肽产生一定的静电屏蔽效应，这种效应降低了短肽间的相互排斥作用，从而增强短肽的疏水性，促进短肽的聚集。类似的，我们调节短肽溶液到不同的pH值，发现当pH值在等电点上下的时候聚集的速度比较快。尤其是在等电点(pH=5.5)的时候聚集发生的尤其快，在这种情况下，短肽完全不带电，较其他带电的样品相比无相互排斥，因此容易发生聚集。 此外，我们针对一个典型短肽:Ac-GGAGG-NH2对其中的PPII局域构象进行了研究。研究表明，丙氨酸在水溶液中的局域结构中，PPII结构占很大的比例。水合作用在PPII结构的稳定中起到很大的作用。我们的研究发现盐对其局域构象几乎是没有影响的，针对同样的问题做理论模拟，结果同实验结果是一致的。盐可以产生一定的电荷屏蔽作用，同样水也可以产生电荷屏蔽作用，那么对于中间不带电的丙氨酸，这种屏蔽影响的差别很小以至于观察不到。而在加入尿素后， PPII的结构随着尿素浓度的升高而增加。尿素会破坏链内氢键，短肽更容易水合，水合作用稳定了PPII结构并使其所占比例上升。最后，我们将丙氨酸A进行点突变，换成带电的谷氨酸E，同样观测NaCl对短肽Ac-GGEGG-NH2局域构象的影响，我们发现随着NaCl浓度的升高，PPII结构变少了。NaCl有静电屏蔽的作用，导致PPII结构减少，说明静电作用在稳定PPII结构中也起了重要作用。 最后，我们对GST蛋白质折叠机制进行了一定的探索。研究对象Sj26GST来自于日本血吸虫(Schistosoma japonicum)，亚基分子量26kDa。它不但在生物学上有重要的解毒作用，还是血吸虫疫苗和药物设计的重要靶点蛋白。对sj26GST结构性质、折叠机制的研究可以为疫苗和药物筛选提供有用信息。此外作为双结构域双亚基蛋白质，GSTs可作为模式蛋白帮助我们进一步探讨更复杂的寡聚多结构域蛋白质的相互作用以及折叠和缔合机理。从不同尿素浓度的荧光光谱中，我们发现Sj26GST在折叠过程中存在一个稳定中间态，通过荧光相图法判断，Sj26GST的热变性过程是二态的，而化学变性过程是则不是二态的，首先部分变性，然后由二聚体解聚为单体，最终转变为去折叠态。结合计算模拟的结果，我们可以得到Sj26GST的折叠路径的物理图象，首先是H5、H6、H7域相互靠近形成疏水核，然后H2也靠近，S1-S2形成片层结构，最终其余的部分也完全形成。