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线粒体是机体的能量工厂，同时为细胞多种代谢过程如脂肪酸β-氧化、尿素循环、铁代谢等提供反应场所;通过电子传递链产生ATP的同时线粒体不可避免地产生了ROS，它们是细胞内氧化损伤的根源。鉴于此，线粒体的质量控制对于维持细胞正常生长至关重要，最近的研究表明线粒体自噬是细胞内主要的线粒体质量控制机制。 酵母细胞线粒体定位的ATG32，哺乳动物细胞线粒体定位的NIX、BNIP3及Pink1/Parkin途径是主要的线粒体自噬调节机制。最近，实验室鉴定了一个新的哺乳动物细胞线粒体自噬受体FUNDC1，通过N端的LIR motif可以直接与LC3相互作用，募集自噬体并介导线粒体自噬;常氧时FUNDC1的13位丝氨酸被CK2激酶磷酸化，低氧时FUNDC1的13位丝氨酸被PGAM5磷酸酶去磷酸化，增强FUNDC1与LC3相互作用，诱导线粒体自噬的发生。 那么低氧时PGAM5是怎么被激活的呢？发现Bcl-xL显著抑制FUNDC1介导的线粒体自噬，该过程依赖于其BH3结构域，并且不依赖于与Beclin1相互作用;进一步分析发现Bc l-xL通过其BH3结构域结合并抑制PGAM5;低氧处理后Bcl-xL发生降解，导致PGAM5与FUNDC1相互作用增强、FUNDC1去磷酸化、FUNDC1与LC3相互作用增强，而四环素诱导Bcl-xL表达显著抑制这些过程。综上所述发现Bcl-xL/PGAM5/F UNDC1轴在低氧诱导的线粒体自噬中起着核心调节作用。 为研究FUNDC1介导线粒体自噬的生理意义，构建了Fundc1基因敲除小鼠。研究发现Fundc1基因敲除小鼠在高脂饲料喂养下加速了代谢综合症的发生，主要表现为在高脂饲料饲喂下Fundc1敲除鼠更加快速的体重增加、体内各个部位脂肪组织的膨大、肝脏转录因子SREBP1及其靶基因介导的脂生成增加、肝脏中脂滴的积累及脂肪肝和肝炎的发生，以及胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的发生。发现Fundc1缺失抑制了脂肪组织中线粒体的生物发生，促进了线粒体ROS及总ROS的增加与氧化损伤，线粒体ATP水平降低，同时加速了脂肪组织中巨噬细胞的浸润、促炎性M1型巨噬细胞极化、炎症反应及脂肪因子特别是脂联素的表达紊乱;为验证Fundc1缺失对线粒体质量的调节作用，在MEF细胞中分析了线粒体的数量及质量，发现Fundc1敲除的MEF细胞中线粒体数量增加，但是其呼吸能力及ATP产生能力均降低，并伴随有线粒体ROS及细胞总ROS的增加，这些结果表明Fundc1敲除抑制了损伤线粒体的清除，导致损伤线粒体的积累。Fundc1基因敲除并不影响肝脏组织中线粒体的数量及质量，不影响脂肪组织中线粒体的数量。为探索FUNDC1依赖的线粒体自噬介导肥胖发生的关键组织，构建了肝脏、中枢神经系统等组织特异敲除小鼠，但这些小鼠在高脂饲料喂养下的表现与对照小鼠一致。发现Fundc1基因敲除加速了肝脏、白色脂肪组织及骨骼肌中高脂饲料诱导的JNK活化，腹腔注射JNK抑制剂SP600125可以回复undc1敲除小鼠在高脂饲料喂养下过度的肥胖、脂肪膨大、肝脏SREBP1介导的脂生成及胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病等表型。综上所述，本文的研究初步探索了FUNDC1介导的线粒体自噬与肥胖、胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病等代谢综合症发生之间的关系，FUNDC1介导的线粒体自噬对于维持脂肪组织的线粒体质量至关重要，并且FUNDC1介导的线粒体质量控制系统在抑制肥胖、胰岛素抵抗的发生中发挥着关键作用。