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背景:肝脏的缺血再灌注损伤（Ischemia/Reperfusion Injury，IRI）是肝脏外科常见的病理生理过程。在休克的复苏、严重的肝脏外伤、肝门阻断的肝叶切除以及肝脏移植等过程中肝脏均不可避免的遭受IRI，而IRI造成的组织损伤是影响上述疾病治疗效果的重要原因之一。肝脏IRI发生的确切机制目前仍不明确，研究表明肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1（IL-1）等多种细胞因子参与上述过程。多个研究证实丝裂原激活的蛋白酶（Mitogen Activated Potein Kinase，MAPKs）是TNF-α、IL-1等细胞因子表达的重要调控因子，并在IRI中起重要作用。新型合成药物FR167653可以特异性抑制p38MAPK活性，从而阻断下游事件发生，抑制TNF-α和IL-1等细胞因子的表达。其在肝脏IRI中的确。
目的:为了初步探讨p38MAPK特异性活性抑制剂FR167653在大鼠肝脏缺血再灌注损伤中的作用。
方法:本研究利用封闭群SD大鼠缺血再灌注模型后将实验动物分假手术组（大鼠只接受麻醉、开腹及局部游离，肝脏未经受任何的冷热缺血和再灌注损伤），对照组（建立的缺血再灌注模型大鼠），治疗组（缺血再灌注模型大鼠在肝脏缺血前30min经门静脉注入FR167653）。分别在1h、3h、6h、24h各个时间点各处死6只大鼠，按照相应程序采集标本行血清肝功能检测、病理学检查、免疫组织化学、外周血细胞因子浓度检测、肝组织髓过氧化酶（MPO）活性测定。实验所得数据以x+s表示，统计学处理用spss12．0软件完成。组间均数差异作One-way ANOVA分析，P<0．05为差异有显著性。
结果：
1．再灌注后1h、3h、6h、24h各时点大鼠外周血肝功能酶学指标水平均明显升高，术后6h达到高峰，24h后有减缓。治疗组再灌注后各个时点的ALT、AST水平明显低于对照组，在再灌注后3h，6h，24h各个时间点两组间差异有显著性意义（P<0．05）。
2．病理学结果显示：再灌注后3h，对照组肝细胞肿胀明显，细胞内空泡样变性数量增多，并可见散在坏死细胞，肝窦间隙轻度增宽；治疗组肝细胞肿胀程度较对照组改善，细胞内仅见少量空泡样变性，未见明显的坏死细胞，肝窦间隙增宽不明显；治疗组肝脏结构较对照组明显改善。再灌注后6h，对照组肝细胞严重肿胀，肝细胞边界不清，有较多的坏死细胞，并可见明显的炎性细胞浸润，局部可见明显的肝叶结构损害；治疗组肝细胞仅见肿胀及少量空泡样变性，仅见少量零星的坏死细胞，周围有少量炎性细胞浸润。再灌注24h，对照组肝细胞肿胀减轻，但局部可见坏死灶，坏死肝细胞形态不可辨别，细胞崩解、坏死，细胞核分解；治疗组肝细胞肿胀减轻。
3．免疫组织化学检测：1）P-selectin：对照组缺血再灌注后3h，肝内小血管及部分肝细胞上可见明显的P-selectin的表达；治疗组再灌注后3h时点的P-selectin表达明显受抑制，部分视野可见肝窦内皮有零星表达，在多个随机视野未见到肝细胞上有明显的表达，表达阳性率低于对照组。2）ICAM-1：对照组在缺血再灌注后的3h可以见到明显的ICAM-1表达，主要表达在细胞间基质，肝窦内皮细胞上。治疗组再灌注后3h时ICAM-1表达明显受抑制，在多个随机视野中未见到明显的ICAM-1表达，表达阳性率明显低于对照组。
4．ELISA检测：1）TNF-α：假手术组肝脏组织中TNF-α的表达较低；缺血再灌注后1h、3h、6h，对照组肝脏组织中TNF-α的表达明显增高，尤其是再灌注后3h表达出现明显的高峰；治疗组TNF-α的表达明显低于对照组，尤其是再灌注后3h表达未出现高峰。再灌注后各个时间点两组间TNF-α的表达量差异均有显著性意义。2）IL-1β：假手术组肝脏组织中IL-1β的表达较低；缺血再灌注后1h、3h、6h，对照组肝脏组织中IL-1β的表达明显增高，尤其是再灌注后3h出现明显的高峰；治疗组IL-1β的表达明显降低，被抑制在明显低于对照组的水平，尤其是再灌注后3h未出现明显的高峰。再灌注后各个时间点两组间IL-1β的表达均有明显的差异（P<0．05）。
5．肝脏组织MPO活力检测：各组再灌注后1h、3h、6h肝脏组织中MPO活力逐渐增高；1h、3h、6h、24h时点，治疗组肝脏组织中MPO活力总体水平均低于对照组相应各点，存在显著性差异（P<0．05）。
6．RT-PCR方法检测肝脏组织iNOS mRNA：假手术组肝脏组织未检测到iNOS mRNA表达；在对照组，再灌注后1h即表达明显的iNOS mRNA，并随着时间的推移，iNOS mRNA表达逐渐增强，在再灌注后6h出现表达高峰。再灌注后24h iNOS mRNA表达逐渐下降。在治疗组，iNOS mRNA表达明显受到抑制，再灌注后6h并未出现明显的高峰。
结论:研究表明FR167653能在多个环节多个层次对缺血再灌注肝脏起着保护作用：
（1）抑制p38MAPK活性，从而抑制TNF-α、IL-1β的表达，中断或削弱细胞因子的“瀑布样”反应，减轻炎症反应造成的组织损伤。
（2）降低细胞黏附分子ICAM-1及选择素家族分子的表达，抑制中性粒细胞的趋化和聚集，抑制中性粒细胞和肝窦内皮细胞的黏附，减轻“无灌流”现象的发生，从而减轻再灌注损伤。
（3）抑制iNOS活性，从而抑制NO合成，在一定程度上减少了肝内血小板聚集和炎性细胞浸润，减缓肝脏缺血再灌注损伤。