【摘 要】
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β-桶状膜蛋白是一种跨膜蛋白,常被称为β-桶状外膜蛋白(β-barrel Outer Membrane Proteins,OMPs),主要在真核生物的叶绿体与线粒体以及革兰氏阴性菌外膜上存在。它参与了许
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β-桶状膜蛋白是一种跨膜蛋白,常被称为β-桶状外膜蛋白(β-barrel Outer Membrane Proteins,OMPs),主要在真核生物的叶绿体与线粒体以及革兰氏阴性菌外膜上存在。它参与了许多生物进程,包括物质的跨膜运输、信号传导、运动等。值得注意的是,它与革兰氏阴性菌的致病毒素——内毒素的释放有关。所以研究β-桶状外膜蛋白的生物发生有可能对内毒素引发的疾病起预防或治疗作用。β-桶状外膜蛋白的装配与插膜过程是由β-Barrel Assembly Machinery(Bam)复合体介导的,而本文的研究对象BamA蛋白质是Bam复合体的核心蛋白,因此研究BamA蛋白质可能对寻找新的治疗靶标有帮助。BamA蛋白质主要由β-桶结构与5个POTRA(Polypeptide Transport-Associated)结构域组成。随着越来越多蛋白质的晶体结构被解析以及计算机的飞速发展,分子动力学模拟被广泛地应用到各类学科的研究中。由于它可以动态观察蛋白质的运动状态,因此可以弥补实验的不足,为问题的研究提供新视角。该方法主要原理是通过求解牛顿第二定律中的运动方程来获取下一步的运动坐标,本质上是一个采样的过程。本文所用的BamA蛋白质轨迹数据的时间尺度约为12.5微秒。目前大多数关于BamA蛋白质的研究都基于β-桶结构作用机制与5个POTRA结构域的运动机制,即以相对较大的层面进行研究。而本文从更细节的层面,通过残基构象变化、平移旋转、整体运动以及蛋白质构象变化几个方面对BamA蛋白质的运动进行研究,找出与BamA蛋白质结构转变相关的残基位点,从而为BamA的工作机制提供参考。由于轨迹数据高维的特点且分布未知,因此本文利用了机器学习相关算法(降维和聚类)对数据进行处理。降维提取了数据的主要特征并且将数据可视化,聚类算法可以估计出数据的具体分布,为接下来的研究提供思路。本文所选用的降维算法为主成分分析(Principal Component Analysis,PCA),聚类算法为MeanShift算法和高斯混合模型(GMM)算法。本文根据不同方面的聚类结果分别计算了不同残基间的互信息,通过查找分析残基间的远程相关性,并与相关研究进行对照后,找出了A318、T724、W718以及A755这几个位点,猜测它们为BamA蛋白质潜在的结合位点或別构位点,这些位点可能在BamA蛋白质的结构转换中起重要作用。同时根据对残基构象变化、平移旋转与残基整体运动的分析得出当平移旋转与构象变化同时存在时,平移旋转更加明显。
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