基于钇(Ⅲ)配合物的核磁共振成像造影剂的研究

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核磁共振成像(MRI,magnetic resonance imaging)是一项先进的医学断层成像技术。它利用生物体不同软组织在外磁场影响下,产生不同的共振信号来成像,这些磁共振信号来源于水分子中质子的弛豫运动。造影剂(MRI contrast agent)是用来缩短成像生物体中水分子在外磁场下的弛豫时间、增强对比信号差异、提高成像对比度和清晰度的一种试剂。它能改变体内组织中局部水质子的弛豫速率、缩短水分子中质子的弛豫时间,从而有效地检测出正常组织与患病部位的成像差异,进而显示体内器官或组织的功能状态。每单位浓度造影剂引起的弛豫速率改变的程度,称为弛豫率(Relaxivity),表示造影剂弛豫能力的大小。  基于钆(Ⅲ)配合物的顺磁性造影剂是临床最常使用的造影剂。根据造影剂设计的理论基础Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)方程,影响弛豫率的因素包括内层水分子的配位数q,配体分子的旋转相关时间τR,以及内层配位水分子的停留时间τM。可通过增加水分子的配位数q,延长配体分子的旋转相关时间τR,以及缩短水分子的停留时间τM来提高弛豫率。  本课题在前人的基础上,合成了一种新型的双链季胺型含钆(Ⅲ)配合物,并通过细乳液聚合和自组装的方法将其负载到大分子上,用于制备高灵敏度MRI造影剂具体包括:  (1)设计合成了基于二乙烯三胺五乙酸(DTPA)结构、水溶性十分良好的双链季胺型配合物,利用其良好的乳化性能,将其作为乳化剂,通过细乳液聚合制备了聚苯乙烯乳胶粒。通过动态光散射(DLS),透射电镜(TEM)和扫描电镜(SEM)测得乳胶粒的粒径为30-80 nm,通过等离子体发射光谱(ICP-AES),X光电子能谱(XPS)等表征手段检测到乳胶粒上负载的钆(Ⅲ)含量。用这种方法将钆(Ⅲ)配合物连接到高分子纳米球上,使得弛豫率提高了4倍。之后通过MTT方法测得此种乳胶粒型造影剂的细胞毒性非常小,为体内潜在应用奠定了基础;  (2)根据配合物上季胺结构带正电的特性,选择了一系列电荷密度不同的阴离子型聚电解质,通过静电作用和配合物上长烷基链的疏水-疏水作用,得到了一系列不同的聚电解质-表面活性剂组装体。在透射电镜、扫描电镜下观察到,不同的聚电解质和含钆(Ⅲ)表面活性剂的聚集体有着不同的形貌结构。而在低电荷密度的聚电解质中,不同电荷比也导致了聚集体的从球形到棒状再到网络状结构的变化。通过能谱分析(EDS)和ICP-AES检测了钆(Ⅲ)配合物在组装体中的含量。最后在1.5 T磁场下对不同体系的组装体进行核磁共振成像测试,表明组装后的钆(Ⅲ)配合物有着更高的弛豫率,并且跟电荷比成一定的依数关系。  (3)在(2)的工作基础上,我们通过原子转移自由基聚合方法(ATRP),设计合成了一系列分子量可控且分子量分布十分狭窄的聚丙烯酸叔丁酯,以此得到分子量不同的聚丙烯酸,通过对pH值的调节得到聚丙烯酸钠溶液,将含钆(Ⅲ)表面活性剂滴加在不同分子量的聚丙烯酸钠溶液中。在较小的分子量变化范围里,组装结构的变化不大,在高电荷比时都能形成囊泡结构,此种结构在药物载体和药物运输领域有着潜在应用。通过核磁共振测试成像测试发现,在相同电荷比的情况下,大分子量的组装体系有着较高的弛豫率。
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