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多能干细胞（Pluripotent stem cells，PSCs）包括胚胎干细胞(Embryonic stemcells，ESCs)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)，具有无限自我更新和多向分化潜能等特性，正是由于这些特性使得PSCs为再生医学研究提供了前所未有的机遇。PSCs的干性维持是一个非常复杂的调控过程，涉及到胞内外信号转导途径和转录调控网络。虽然目前我们已经认识到转录调控网络在PSCs干性维持中的关键作用，但是对于物质代谢，尤其是分解代谢在PSCs自我更新、多能性维持以及定向分化中的作用还不是很清楚。 自噬作为真核细胞内生物大分子、损伤及衰老细胞器的主要降解途径，其降解的产物可进一步用于ATP的产生和生物大分子的合成。这一重要的细胞物质更新和循环系统对细胞内稳态的维持以及细胞重编程、分化和发育过程中细胞的重塑都十分关键。目前的研究发现，自噬的异常与多种疾病的发生和发展密切相关，包括肿瘤、衰老、神经退行性以及代谢疾病等。同时，自噬作为细胞内重要的物质降解和循环系统，在多种成体干细胞(Adult stem cells，ASCs)的细胞质量控制和内稳态维持中也起着很关键作用。例如，在造血和肌肉干细胞中，自噬分别通过代谢活性调控和抗衰老维持着干细胞的静息状态和干性。 PSCs不同于其它所有的ASCs，因为它具高的增殖速率、短的G1期和体外无限培养等特征。研究发现，高速增殖的细胞不仅需要ATP和NADH这些能量底物，并且在细胞复制和传代中还需要不断的合成和降解生物大分子用于构建细胞结构等物质底物。然而，自噬作为细胞内物质主要降解途径之一，是否参与PSCs干性的维持以及具体的调控机制还不是很清楚。我们的研究首次发现，相比于体细胞和已分化的细胞，PSCs具有更高的自噬流，并可作为PSCs固有和独特的特征。通过加入自噬抑制剂3-MA，自噬核心基因Ulk1、Becn1和Atg5的诱导敲降以及Atg3的敲除，发现自噬流的抑制显著影响小鼠ESCs的自我更新能力，多能性基因表达水平以及分化的潜能。进一步的功能回补实验发现，WT而不是脂化功能V8D突变的ATG3能够一定程度上恢复Atg3敲除ESCs中损伤的自噬流及干性特征。同时，我们的研究还发现，自噬流的抑制影响了ESCs中长寿命蛋白的降解以及线粒体内稳态的维持。这些实验结果充分的表明，高的自噬流通过介导PSCs内稳态的维持，在其干性维持中起着很重要的作用。 目前，关于效应激酶在自噬调控中的作用已研究的较为清楚，然而通过转录水平长效的调控自噬目前知道的还不是很多。近期的一系列研究表明转录因子在多种细胞的自噬调控中起着很关键的作用，并鉴定出一系列重要的自噬相关基因的调控因子，这些研究都充分表明转录调控在自噬调控中的重要性。我们的研究发现，FOXO1作为重要的转录调控因子，通过调控ESCs中自噬核心基因的表达，维持着ESCs中高的自噬流并促进ESCs的干性维持。FOXO1广泛参与多种生化过程，并调控着细胞内环境稳态的维持。我们的研究进一步发现，FOXO1通过调控高的自噬流，参与ESCs内稳态的调节，进而影响其干性的维持。 总之，我们的研究探索了自噬介导的物质代谢与PSCs命运调控之间的联系，揭示了高的自噬流通过调控PSCs内稳态的维持促进了PSCs干性维持这一新的机制，丰富了我们目前对PSCs干性调控机制的认识，为提高PSCs定向诱导分化方法提供了新的思路。