【摘 要】
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癌症已成为人类生命健康的巨大威胁。世界卫生组织2008年将癌症列为全世界死亡人口头号元凶,有760万人因为癌症死亡，占全年死亡人口的13%。预计到2030年，全球因为癌症死亡人口
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癌症已成为人类生命健康的巨大威胁。世界卫生组织2008年将癌症列为全世界死亡人口头号元凶,有760万人因为癌症死亡，占全年死亡人口的13%。预计到2030年，全球因为癌症死亡人口将会达到1300万。二十世纪六十年代，美国密歇根州立大学的罗森伯格教授发现顺铂可以抑制癌细胞增殖。几十年来，顺铂一直作为恶性肿瘤的一线化疗药物被广泛使用。顺铂临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、胃癌等有较好的疗效。但是，顺铂也具有耐药性、毒副作用大等缺点。因此，为了克服顺铂的这些缺点，科学家们开始研究其他的金属药物。近年来，锇配合物受到了研究者们的关注。据报道，六价锇具有良好的体内外抗癌活性。基于文献报道含氮杂环吡唑类衍生物具有有效的抗癌活性，能抑制多种癌细胞增殖且具有一定的构效关系。并且此类衍生物易与金属离子发生配位反应，其与金属配位后，可以形成具有较高生物活性的配合物，具有优异的抗菌活性和抗肿瘤活性，为新型抗菌药物和抗肿瘤药物的设计合成提供了新思路。 本研究旨在设计并合成一系列锇（Ⅵ）吡唑衍生物配合物，并研究其抗癌活性。主要分为两个部分。 第一部分，利用5-(羟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯作为配体在不同溶液中合成出了三个锇（Ⅵ）配合物（1-3）。通过红外光谱、核磁共振氢谱、CHN元素分析等进行结构解析。对这三种配合物的体外抗癌活性进行研究，测试其对不同的人体癌细胞的生长抑制效果。三种锇配合物的体外抗癌活性表现出很大的差异，抑制癌细胞增殖能力的对比：配合物3 >配合物2 >配合物1。其中癌细胞半数抑制浓度IC50值，配合物3与1相差10倍以上。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测发现三种配合物进入细胞的能力大小为：配合物3>配合物2>配合物1，说明吡唑5位上的酯基碳链的加长，可能会影响此类配合物进入细胞的能力，从而影响其抗癌活性。后续实验发现配合物3能够诱导HepG2细胞释放ROS，引起细胞周期G2/M期阻滞，并导致细胞发生凋亡。 第二部分，选择(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)甲醇作为配体与四氯六价含氮锇离子反应得到一个锇（Ⅵ）配合物（4）。利用红外光谱、核磁氢谱、X射线单晶衍射、CHN元素分析等手段进行结构表征。体外抗癌活性研究发现，配合物4对五种人体癌细胞均表现出优异的增殖活性抑制效果。细胞周期实验结果显示配合物4能够使HepG2细胞发生G2/M 期阻滞。流式细胞术证明配合物4是通过促进细胞发生凋亡来抑制其增殖活性。可能是诱导细胞内释放ROS导致的。WB实验发现配合物可以活化caspase-3蛋白，说明4可能刺激细胞ROS释放，导致细胞内高ROS水平，并通过Caspase途径诱导细胞凋亡。进一步实验发现，4不能和DNA相互作用，影响DNA构型。即其抗癌机理不同于药物靶点是DNA的顺铂。但是4可以和GSH、半胱氨酸、甲硫氨酸及组氨酸发生相互作用。据此可以推断配合物的靶点可能是GSH和一些富含半胱氨酸、甲硫氨酸及组氨酸残基的蛋白。裸鼠模型实验证明此药物有明显的抑制肝癌肿瘤增长效果，其抑制率与顺铂相当。
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