【摘 要】
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老年痴呆、帕金森综合症、亨廷顿综合症等神经退行性疾病的标志性特征，是相关神经元中错误折叠蛋白的积累。内质网是细胞内最重要的细胞器之一，内质网功能与细胞状态密切相关。
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老年痴呆、帕金森综合症、亨廷顿综合症等神经退行性疾病的标志性特征，是相关神经元中错误折叠蛋白的积累。内质网是细胞内最重要的细胞器之一，内质网功能与细胞状态密切相关。细胞中内质网稳态的失衡，导致未折叠和错误折叠蛋白的积累，会引起内质网压力，为了缓解内质网压力，细胞启动一系列机制，清除未折叠和错误折叠的蛋白。越来越多的证据显示，长期慢性的内质网应激与神经退行型疾病的发生密切相关。但是，究竟哪条未折叠蛋白反应通路调控了神经细胞的命运并不十分清楚。本研究以果蝇为模式生物，揭示了内质网应激通路中最为保守的IRE1支路在神经退行性疾病发生和发展中的关键作用。我们发现在α-Synuclein(α-Syn)引起的果蝇帕金森模型中，肌醇依赖酶1（IRE1）被高度磷酸化激活。我们利用Ddc-Gal4在果蝇多巴胺能神经元中持续过表达IRE1，发现果蝇出现类似神经退行性表型，表现为多巴胺能神经元死亡，果蝇运动能力的损伤，以及果蝇存活寿命的缩短。利用RNAi抑制IRE1或者Atg7的蛋白表达则可以减缓由α-Syn引起的神经退行性病变的发展进程。综上所述，α-Syn毒性蛋白累积导致IRE1通路的持续激活，产生内质网应激，导致神经元细胞死亡，提示IRE1通路在α-Syn毒性蛋白引起的帕金森综合症发生和发展中扮演重要角色。
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