【摘 要】
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目的:心脏是人体最重要器官之一,为人体的生命活动提供动力。当今社会,心肌病与心肌相关性疾病的高发,给人类健康带来严重影响,也极大加重了社会经济负担。另外,在过去几十年的时间里,超重和肥胖的发生率以极快的速度增加,肥胖可以导致心脏病、肥胖相关性心肌病以及糖尿病心肌病等的发生和发展,引发心肌功能障碍。转录因子Nfe2l1（Nuclear factor erythroid-2-related facto
【基金项目】
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国家自然科学基金重点项目（81830099）:慢性饮水型砷暴露对2型糖尿病的促发机制以及评价和防治方法研究； 国家自然科学基金面上项目（81573106）:CNC-bZIP转录因子NRF1在砷致白色脂肪细胞新生及功能障碍中的作用机制研究；
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目的:心脏是人体最重要器官之一,为人体的生命活动提供动力。当今社会,心肌病与心肌相关性疾病的高发,给人类健康带来严重影响,也极大加重了社会经济负担。另外,在过去几十年的时间里,超重和肥胖的发生率以极快的速度增加,肥胖可以导致心脏病、肥胖相关性心肌病以及糖尿病心肌病等的发生和发展,引发心肌功能障碍。转录因子Nfe2l1（Nuclear factor erythroid-2-related factor 1）作为调节细胞适应性抗氧化反应和蛋白酶体稳态的关键因子在机体参与多种重要调节作用。本论文分为二部分,第一部分,旨在从遗传因素的角度初步探究Nfe2l1基因缺失对心肌功能的影响;第二部分是从环境因素的角度探究肥胖对心肌功能的影响。从这两个角度出发为寻找预防和治疗以心肌功能障碍为特征的心肌疾病的方法提供新的实验理论依据。研究方法:1.应用Cre-LoxP重组酶系统及繁育策略构建立心肌细胞Nfe2l1基因敲除小鼠模型;2.应用体重计、血糖仪、体温计、体成分仪及代谢笼等监测小鼠的基础代谢相关指标;3.应用动物血压仪检测小鼠血压和脉搏;4.应用超声心动图检测小鼠心肌功能;5.应用组织病理切片HE染色观察小鼠心肌组织的大体状态;6.利用RT-qPCR技术检测小鼠NFE2L1的表达水平以及抗氧化相关指标的表达水平;7.利用Western blot技术检测小鼠NFE2L1的表达水平以及抗氧化相关指标的蛋白表达水平。结果:1.通过基因型鉴定结果与RT-qPCR检测m RNA水平可知心肌细胞Nfe2l1基因敲除小鼠模型建立成功;进行相关指标功能检测后,与对照组相比,心肌细胞Nfe2l1敲除小鼠的基体重、体温、血糖、血压和脉搏,超声心动图参数指标和HE染色的心肌组织的大体结构没有显著差异。2.通过3个月的饲养,与正常饮食的小鼠相比高脂饮食的小鼠体重增加,血糖升高,体脂成分明显升高;与正常饮食的小鼠相比高脂饮食的小鼠脉搏加快,血压没有明显的改变,超声心动图检测射血分数和短轴缩短率降低,左心室心肌质量增加,室间隔厚度增加,心脏的重量增加,HE染色心肌纤维发生紊乱;检测相关m RNA和蛋白水平,高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠与对照组相比,心肌组织NFE2L1表达水平升高,谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基和血红素加氧酶1的蛋白表达升高。结论:1.在本研究目前所采用的实验手段的前提下,小鼠心肌细胞Nfe2l1基因的缺失对心肌功能没有产生明显的影响。2.通过3个月高脂饮食饲养小鼠发生了肥胖,高脂饮食诱发的肥胖小鼠心肌收缩能力下降,心肌功能出现障碍;高脂饮食诱发的肥胖小鼠心肌组织NFE2L1表达水平升高,抗氧化水平升高。
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