【摘 要】
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本文中我们设计用固相方法合成了一系列胸苷、脲苷与小肽的缀合物,旨在建立固相方法合成肽核苷的同时,考察小分子化合物与RNA之间的相互作用,为进一步筛选和寻找具有生物活性
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本文中我们设计用固相方法合成了一系列胸苷、脲苷与小肽的缀合物,旨在建立固相方法合成肽核苷的同时,考察小分子化合物与RNA之间的相互作用,为进一步筛选和寻找具有生物活性的先导化合物打下基础.1、2及3-氨基核苷中间体的合成.以胸腺嘧啶核苷为原料,选择性保护3-位和5-位羟基,通过两条合成路线将核苷的3位用-N<,3>取代,并将-N<,3>还原为氨基后,得到两种构型的3-氨基核苷中间体,3-脱氧-3-氨基-β-D-胸苷(7)及1-(2,3-双脱氧-3-氨基)-β-D-来苏糖基-胸腺嘧啶(12).2、固相合成法连接小肽.得到的氨基核苷中间体用Boc保护NH<,2>后,在5位引入丁二酰基作连接臂,连接到固相载体上,用Boc策略进行肽的合成,得到一系列二肽缀合的核苷化合物(28a-d、34a-d、40),通过本论文工作,建立了固相肽缀合核苷的合成方法,为今后此类化合物库的建立打下了基础.3、肽缀合核苷的性质研究.所得肽缀合核苷化合物的结构用<1>H-NMR及ESI-TOF MS确证热变性实验表明,化合物可以与polyA:polyU双链相互作用,使polyA:polyU双链的Tm值降低0-3.8℃;CD分析结果表明,小分子的存在可以对RNA的构象产生影响,其中化合物28a的作用比较明显,从而进一步表明所得化合物可以与RNA相互作用,且不同的化合物空间结构可能对双连RNA产生不同的作用;对所得化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,实验表明此类化合物没有明显的肿瘤抑制活性;腺苷-同型半胱氨酸水解酶抑制活性研究表明,该类化合物没有明显的酶抑制活性.
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